Декстроамфетамин (D-AMP) относится к классу стимуляторов центральной нервной системы. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США относит его к списку II веществ с высоким потенциалом злоупотребления. Препараты с немедленным и замедленным высвобождением амфетамина одобрены FDA для лечения СДВГ и нарколепсии как у взрослых, так и у детей. Декстроамфетамин отличается от своего отражения - левоамфетамина - тем, что у него более выражена стимуляция нервной системы за счет дофамина и менее - за счет норадреналина.
Синтез декстроамфетамина из P2P
Физико-химические свойства и формы вещества.
В основном декстроамфетамин, как и рацемат амфетамина, имеет вид бесцветной летучей маслянистой жидкости с характерным "рыбным" запахом и хорошо растворяется в органических растворителях. Его температура кипения составляет 200-203 °C. Энантиомер может иметь порошкообразный вид с образованием мелких "камушков" белого или светло-желтого/кремового цвета, со слабым запахом, слабо гигроскопичен, частично растворим в воде, когда находится в форме таблеток. Чаще всего встречается в виде сульфата, гидрохлорида, сукрата и очень редко - в виде фосфата. Как правило, декстроамфетамин входит в состав различных препаратов, таких как "Адеррал" и "Декседрин", где он встречается в форме сукрата и сульфата в концентрации 25 % от общего объема. Он также входит в состав "Vyvanse", "Elvanse", "Tyvense", где находится в проактивном состоянии димезилата лиздексамфетамина; ферментация с l-лизином, метаболизирует его в активную форму d-амфетамина; "Dexedrine". Другие торговые названия препарата включают: Декседрин сульфат, Афатин, d-Амфетасул, Домафат Обеседрин, Декстен, Макситон, Симпамин, Симпамина-Д, Албемап, Дадекс, Ардекс, Дексалон, Амсустайн, Бетафедрина, d-Бетафедрин, Диокурб, Декстростат.
Фармакокинетика.
При приеме внутрь амфетамин метаболизируется путем гидроксилирования, где основным цитохромом является CYP2D6, бета-гидроксилирования (DBH) и окислительного дезаминирования (FMO3); существуют и другие ферменты, которые в меньшей степени участвуют в метаболизме амфетамина, такие как бутират-КоА лигаза и глицин-N-ацилтрансфераза. Биодоступность (при неизмененном рН желудочно-кишечного тракта) достигает 70-75% для рацемата и до 80-83% для декстроамфетамина. Связывание с белками плазмы достигает 15-30% по разным данным у здоровых людей, объем распределения умеренный, вещество активно проходит через гематоэнцефалический барьер с переменным коэффициентом 17p. T1/2 составляет около 7-15 часов, зависит от многих факторов, в том числе от рН мочи (с ускорением периода полувыведения при более низких значениях). Imax - 15-70 минут. Смертельная доза d-изомера амфетамина не изучалась, однако на основании имеющихся экстраполированных данных стандартного рацемата амфетамина сульфата (98-130 мг/кг) можно сделать теоретические выводы о больших значениях LD 50 в 5-10%. Амфетамин выводится практически в тех же качественных показателях известных метаболитов, однако объем гиппуровой кислоты, бензоилгликуронида и норэфедрина значительно меньше (60% от общих данных), что объясняется специфичностью данного рацемата в контексте метаболизма на уровне деаминирования. В исследованиях на грызунах доказано выраженное снижение генотоксичности в отличие от стандартного рацемата амфетамина в дозе 4600 мг/мл.
Механизм действия.
Фармакодинамический механизм действия практически не отличается от основной формы амфетамина. Через ингибирование и реверсию транспортеров серотонина, норадреналина и дофамина, взаимодействие с TAAR1, что в конечном итоге приводит к повышению концентрации моноаминов и катехоламинов одновременно в синаптической щели (щель шириной 10-50 нм между мембранами, края укреплены межклеточными контактами). Важной особенностью именно декстроамфетамина является тот факт, что сродство правостороннего энантиомера к TAAR1 значительно больше (на 15-30% по разным данным), а VMAT2 захватывает меньшее количество этого энантиомера, и минимальное сродство к серотониновому транспортеру, в отличие от левостороннего, а нагрузка на такие системы, как CDK5R1, DLG1 и CAMKIIAA значительно меньше при эквивалентных клинических эффектах.
Не менее важным является выявленный корпорацией Novascreen BioSciences научный факт, что за счет меньшего сродства к ряду рецепторов (a1, a2, b-адренорецепторы, мю-опиоидные, гистаминовые, CCK, NK, GABA, ETeA и другие) выраженность как нежелательных побочных клинических эффектов, так и других негативных последствий на молекулярном уровне значительно ниже, что определяет приоритет именно этой формы вещества с сохранением соответствующих желаемых клинических эффектов. Чистый эффект этих свойств множественного действия заключается в том, что d-амфетамин повышает "доступность" или способность к концентрации катехоламинов во внеклеточном пространстве за счет обратного транспорта катехоламинов от терминального конца нейрона, что также является одной из особенностей правовращающего энантиомера. Показатели ингибирования поглощения [3 H] синаптосомами мозга крысы d-энантиомером варьируют и существенно отличаются от рацемата амфетамина. Для норадреналина Ki = нМ при значении 45-50, для дофамина 82-200, для 5-HT показатели варьируют от 1840 до 3830 в моделях мозга крыс. Более "мягкий" эффект цикла зависимости от этой формы амфетамина является следствием относительно меньшей сверхэкспрессии FosB в nucleus accumbens, наличия положительных эффектов и отсутствия ингибирования CREB белковыми и сериновыми фосфотазами именно за счет меньшего сродства и влияния на глутаматергическую и серотонин-ергическую системы. Нейрохимические эффекты в сравнении также имеют отличительную способность; в исследованиях Heal и Wickens были выявлены изменения двигательной активности, где ее максимальное значение было в 3-4 раза меньше, чем при приеме амфетамина гидрохлорида или сульфата, что напрямую связано со скоростью и молекулярной коррекцией оттока дофамина в стриатуме мозга.
Хотя эксперименты in vitro дают хорошее представление об отдельных механизмах, эффективность амфетамина по сравнению с другими непрямыми агонистами моноаминов, например, классическими ингибиторами обратного захвата, можно оценить только в экспериментах in vivo. Мы использовали двухзондовый внутримозговой микродиализ для изучения in vivo эффектов d- и l-амфетамина у спонтанно гипертензивной крысы (SHR), которая была предложена в качестве грызунской модели СДВГ. Оба изомера амфетамина дозозависимо повышали внеклеточные концентрации норадреналина в префронтальной коре (ПФК) и дофамина в стриатуме. Фармакодинамика их эффектов типична для моноаминовысвобождающих средств: быстрое начало действия с пиковым увеличением выделения норадреналина и дофамина в течение 30-45 мин, большие эффекты (400-450% от исходного уровня для норадреналина и 700-1500% от исходного уровня для дофамина), с относительно быстрым снижением после достижения максимума. Хотя в данный обзор не были включены результаты сравнительных исследований, величина увеличения выделения изомеров амфетамина больше, чем у классических ингибиторов обратного захвата, таких как атомоксетин или бупропион, и не существует потолка доза-эффект для действия амфетамина.
При сравнении эффектов препаратов на отток катехоламинов в ПФК важно учитывать весьма необычную нейроанатомию этой области мозга. Плотность DAT-сайтов на дофаминергических нейронах ПФК очень низкая, и, как следствие, большая часть высвобождающегося дофамина секвестрируется через NET в норадренергические нейроны. Несмотря на то, что на дофаминергических нейронах ПФК мало DAT-сайтов, их способность к реутилизации достаточна для того, чтобы амфетамин вызывал значительное высвобождение дофамина из них, хотя предполагается, что большая часть высвобождения дофамина в ПФК происходит из норадренергических нейронов. В исследованиях компании Shire Development на моделях in vivo была доказана статистически значимая разница. D-AMP по-разному влиял на когнитивные компоненты импульсивного контроля: доля импульсивного выбора снижалась при том же уровне вознаграждения, что также подтверждает эффективность этого энантиомера.
Способы применения и дозы.
Рекреационная дозировка амфетамина d-энантиомера начинается с 40-60 мг при пероральном применении, в случаях имеющейся толерантности начальная дозировка может быть увеличена до 120-160 мг при однократном пероральном применении. При интраназальном введении рекомендуется использовать начальную дозу 30-50 мг. Парентеральное введение данной формы допускается только в случае получения чистого раствора. Любые таблетки или порошки рекомендуется использовать только для перорального и интраназального применения. При парентеральном введении начальная доза составляет 0,15-0,24 мг/кг.
Клиническая картина интоксикации амфетамином.
Вышеперечисленные симптомы являются "мягкими", их выраженность до 40 % меньше, чем при комбинированной форме. Поэтому такие негативные нежелательные эффекты, как затрудненное мочеиспускание, нарушения сердечного ритма, увеличение частоты сердечных сокращений, повышение артериального давления, повышенное потоотделение, повышение температуры тела, тошнота, расширение зрачков, возникают исключительно при высоких дозах и пропорционально отличаются по сравнению с рацематом.
1. Эйфория и ощущение повышенной энергии;
2. Длительное бодрствование;
3. Грандиозные идеи или действия;
4. Жестокое или агрессивное поведение;
5. Предвзятое отношение к подтверждению;
6. Лабильность настроения;
7. Поведение, характеризующееся повторяющимися стереотипами;
8. Слуховые, зрительные или тактильные иллюзии;
9. Искажение личности;
10. Подавление аппетита.
Кроме того, для постановки диагноза люди, употребляющие D-AMP, должны иметь как минимум два из следующих признаков:
1. Тахикардия;
2. Артериальная гипертензия;
3. Потливость и лихорадочный озноб;
4. Тошнота или рвота;
5. Мышечная слабость;
6. Боль или дискомфорт за грудиной;
7. Психомоторное возбуждение;
8. Расширение зрачков.
Симптомы интоксикации D-AMP в основном включают признаки осложнений со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем. Нарушения дыхания развиваются реже.
Сердечные расстройства: при приеме малых доз наиболее распространены гипертония и тахикардия. Возможна также начальная брадикардия, обусловленная повышением парасимпатического тонуса. Аритмии (часто суправентрикулярные) могут быть вызваны симпатическим кризом или блокадой быстрых натриевых каналов. Ишемия и инфаркт миокарда вызываются спазмом коронарных сосудов, который достигает максимума через 30 минут после интраназального применения D-AMP и совпадает с пиком концентрации препарата в крови. Дальнейший спазм коронарных сосудов может развиться через 90 минут, что связано с накоплением метаболитов D-AMP. Повышение агрегации тромбоцитов приводит к образованию тромбов в коронарных сосудах. Кроме того, увеличивается потребность миокарда в кислороде. Редким осложнением является разрыв аорты.
Особые указания, взаимодействие с другими веществами.
Абсолютными противопоказаниями к применению любой формы амфетамина являются: тяжелый атеросклероз сосудов, любые симптоматические сердечно-сосудистые заболевания, прием МАО (и 14 дней после последнего акта применения препарата этой группы), глаукома, гипертиреоз.
Правило "не-АДИОС":
Безалкогольные - не рекомендуется употреблять с алкоголем.
Недиссоциативные - не рекомендуется использовать с диссоциативными препаратами.
Non-iMAO - не рекомендуется использовать с ингибиторами моноаминоксидазы.
Non-Opiates - не рекомендуется использовать с агонистами опиоидных рецепторов.
Нестимуляторы - не рекомендуется использовать со стимуляторами.
1. При совместном применении D-AMP с препаратами группы ингибиторов ФДЭ-5 повышается риск развития побочных эффектов обоих веществ. Наиболее распространенные побочные эффекты: сильная головная боль спастического характера, тошнота. Частота развития тяжелых критических состояний низкая.
2. При употреблении D-AMP вместе с марихуаной существует риск возникновения повышения артериального давления, головной боли, мелкого тремора, сухости во рту. Вероятность развития тяжелых критических состояний низкая.
3. При использовании D-AMP с нейролептиками/транквилизаторами существует высокий риск нивелирования основных эффектов D-AMP. Вероятность развития тяжелых критических состояний низкая (в случаях, когда нет противопоказаний к приему нейролептиков).
4. Не рекомендуется применять D-AMP во время лечения антибактериальными, противовирусными и противогрибковыми препаратами, гормональными средствами, антикоагулянтами.
5. Не рекомендуется применять D-AMP во время любых хирургических манипуляций, а также в период до и после них в течение определенного периода (период определяется индивидуально).
6. Не рекомендуется принимать D-AMP, если у вас диагностированы какие-либо заболевания сердечно-сосудистой системы, почек, печени, легких, центральной нервной системы.
7. Не рекомендуется применять D-AMP во время беременности и кормления грудью.
В двух ранее опубликованных исследованиях Ясински и Кришнан сравнивали субъективные эффекты IR d-амфетамина у людей-добровольцев с опытом приема наркотиков, когда эти соединения вводились внутривенно и перорально. В испытании, где они сравнивали эти соединения после перорального приема, ИК д-амфетамин (40 мг (29,6 мг основания д-амфетамина)) вызвал статистически значимое увеличение по сравнению с плацебо "симпатии к наркотику" по шкале Drug Rating Questionnaire - Subject (DQRS), тогда как эквивалентная доза д-амфетамина (100 мг, перорально) этого не сделала. Кроме того, время наступления пика фармакологического эффекта д-амфетамина было значительно отсрочено по сравнению с ИК д-амфетамином - 3,0 ч против 1,5-2,0 ч. Когда д-амфетамин принимали в повышенной дозе 150 мг, он значительно повышал оценку по шкале DQRS "Понравилось лекарство" в той же степени, что и ИК д-амфетамин (40 мг перорально). Однако пиковый эффект более высокой дозы д-амфетамина наступал с еще большей задержкой - через 4,0 ч. При внутривенном введении ИК д-амфетамина (20 мг внутривенно) пик оценки "Нравится наркотик" наступал через 20 мин после приема, что совпадало с Cmax плазмы. В отличие от этого, эквивалентная доза д-амфетамина (50 мг внутривенно) не увеличивала "симпатию к наркотику" по сравнению с плацебо, а Cmax д-амфетамина в плазме наступала значительно позже - через 2,0 ч. Оба соединения давали эквивалентные значения AUC0-24 ч, но по сравнению с эквивалентной дозой ИК д-амфетамина, Cmax д-амфетамина в плазме была в три раза меньше у лиздексамфетамина, а tmax - в три раза больше.
Первая помощь при передозировке.
Механизм токсичности связан в первую очередь с избытком внеклеточного дофамина, норадреналина и серотонина. Первичный клинический синдром включает выраженные неврологические и сердечно-сосудистые эффекты, но вторичные осложнения могут включать почечные, мышечные, легочные и желудочно-кишечные эффекты. Гиперактивность, гипертермия, тахикардия, тахипноэ, мидриаз, тремор, судороги и изменение психического состояния - вот некоторые из наиболее распространенных признаков и симптомов интоксикации амфетамином. Диагноз может быть подтвержден обнаружением амфетамина в содержимом желудка или рвоте или положительным токсикологическим анализом мочи на запрещенные препараты. Ложноположительные результаты анализа на амфетамин могут быть получены после передозировки тразодона или бупропиона. Антидота от токсического действия амфетамина не существует, однако активированный уголь является средством экстренной помощи. Пациентам, которые могут безопасно пить, рекомендуется давать активированный уголь в дозе 1-2 г/кг до 100 г через рот, если прием произошел в течение предыдущего часа. Токсикомания, связанная с амфетамином, требует лечения путем купирования угрожающих жизни признаков со стороны центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы в спокойной обстановке.
Показания для обращения в больницу или вызова скорой помощи: нарушение или отсутствие сознания, нарушение речи, двигательной активности, отсутствие ориентации в пространстве и времени, сильная боль за грудиной продолжительностью более получаса, повышение температуры тела более 38,0 С или гипертермия продолжительностью более получаса, повышение артериального давления более 180/110 мм рт. ст. при отсутствии эффекта от гипотензивной терапии.
1. Лечение пациентов с артериальным давлением более 140/95 мм рт. ст. включает одну таблетку бета-блокатора без внутренней симпатомиметической активности, одну таблетку ингибитора АПФ, через 30 минут - одну таблетку транквилизатора (0,25 мг алпразолама).
2. У пациентов с интенсивной тревогой, панической атакой, психозом: одна таблетка транквилизатора и одна таблетка нейролептика с седативным эффектом, психологическая помощь, экстренная психотерапия.
3. При болях за грудиной, дискомфорте в грудной клетке: одна таблетка блокаторов медленных кальциевых каналов III поколения, рефлекторно снижающих частоту сердечных сокращений, одна таблетка ингибитора АПФ III поколения ИЛИ одна таблетка агониста имидазолинового ряда ИЛИ одна таблетка ; если болевой синдром не становится менее интенсивным в течение 20 минут, то рекомендуется обратиться в стационар.
4. При повышении температуры тела не более 37,5 С назначается динамическое наблюдение в течение получаса. Фармакологическое лечение не требуется. Если гипертермия сохраняется более получаса (при отсутствии внешних причин), то рекомендуется обратиться в больницу.
5. У пациентов с интенсивной головной болью рекомендуется использовать спазмолитики в сочетании с седативными травяными сборами или транквилизаторами в малых дозах. Если головная боль сопровождается рвотой, рекомендуется внутримышечное введение метоклопрамида 2,0 мл. Изолированная тошнота и функциональная диспепсия не требуют фармакологического лечения.
6. При треморе, умеренных судорогах или легком психомоторном возбуждении рекомендуются транквилизаторы. Настоятельно рекомендуется не использовать в этих случаях нейролептики.
Бета-блокатор, такой как пропранолол, может помочь справиться с сердечными тахиаритмиями. Для лечения тяжелой гипертензии рассмотрите возможность внутривенного введения нитропруссида (начните с 0,5-1 мкг/кг в минуту и титруйте по мере необходимости). Необходимо внутривенно вводить жидкость, так как она противодействует гипертермии, помогает поддерживать функцию почек и способствует выведению амфетамина и его аналогов. В случаях сильного возбуждения врачи должны рассмотреть возможность агрессивного лечения, чтобы избежать злокачественной гипертензии, рабдомиолиза, гипертермии и судорог. Имеются данные в пользу использования больших доз бензодиазепинов для лечения психоза и ажитации, вызванных передозировкой амфетамина. В случаях, когда ажитация, делирий и двигательные расстройства не поддаются лечению бензодиазепинами, в качестве терапии второго ряда можно использовать антипсихотики, такие как зипрасидон или галоперидол, центральные агонисты альфа-адренорецепторов, такие как дексмедетомидин, или пропофол. В тяжелых случаях может потребоваться нейромышечный паралич, интубация и активное охлаждение. У пациентов с тахикардией необходимо получить ЭКГ и рассмотреть возможность телеметрии. Используйте внутривенное введение жидкости и седативные препараты для купирования кардиологических симптомов. В случае тяжелой гипертензии необходимо внутривенное введение нитропруссида. Введение 0,9% нормального физраствора и мониторинг креатинкиназы (КК), электролитов и креатинина - лучший способ лечения рабдомиолиза.
Есть сообщения о случаях кардиомиопатии Такоцубо (КТК), также известной как стресс-индуцированная кардиомиопатия, которая провоцируется передозировкой амфетамина. В одном случае пациент поступил в отделение неотложной помощи после приема 30 таблеток соли амфетамина с симптомами боли в груди и одышки. На момент поступления сердечные ферменты были повышены, электрокардиограмма не отличалась от нормы, а фракция выброса (ФВ) составляла от 25 до 30 % с выраженным гипокинезом. Однако через 24 часа симптомы прошли, а повторная эхокардиограмма, проведенная через три дня, показала ФВ 60 % без региональных нарушений движения стенок.
Условия обнаружения и правила хранения.
Как правило, хранить рацемат амфетамина, а также d-энантиомер следует в защищенном от света и влаги месте, предпочтительно при комнатной температуре или при температуре не менее 5 С и не более 40 С. Можно хранить в пищевой бумаге или в полиэтилентерефталатных упаковках без металлического содержимого.
После однократного интраназального применения декстроамфетамина период обнаружения в моче при использовании экспресс-методов исследования составляет примерно 46-72 часа, при пероральном применении - до 120-220 часов. Длительное систематическое употребление декстроамфетамина не изучалось в контексте выявления метаболитов, хотя теоретически известно, что существует высокая вероятность обнаружения основных метаболитов методом ПФИА или хромато-масс-спектрометрии в течение 1,5-2 месяцев после последнего употребления амфетамина (что меньше, чем у рацемата амфетамина). Период обнаружения метаболитов декстроамфетамина в волосах составляет до 2,5-3 месяцев.
Синтез декстроамфетамина из P2P
Физико-химические свойства и формы вещества.
В основном декстроамфетамин, как и рацемат амфетамина, имеет вид бесцветной летучей маслянистой жидкости с характерным "рыбным" запахом и хорошо растворяется в органических растворителях. Его температура кипения составляет 200-203 °C. Энантиомер может иметь порошкообразный вид с образованием мелких "камушков" белого или светло-желтого/кремового цвета, со слабым запахом, слабо гигроскопичен, частично растворим в воде, когда находится в форме таблеток. Чаще всего встречается в виде сульфата, гидрохлорида, сукрата и очень редко - в виде фосфата. Как правило, декстроамфетамин входит в состав различных препаратов, таких как "Адеррал" и "Декседрин", где он встречается в форме сукрата и сульфата в концентрации 25 % от общего объема. Он также входит в состав "Vyvanse", "Elvanse", "Tyvense", где находится в проактивном состоянии димезилата лиздексамфетамина; ферментация с l-лизином, метаболизирует его в активную форму d-амфетамина; "Dexedrine". Другие торговые названия препарата включают: Декседрин сульфат, Афатин, d-Амфетасул, Домафат Обеседрин, Декстен, Макситон, Симпамин, Симпамина-Д, Албемап, Дадекс, Ардекс, Дексалон, Амсустайн, Бетафедрина, d-Бетафедрин, Диокурб, Декстростат.
Фармакокинетика.
При приеме внутрь амфетамин метаболизируется путем гидроксилирования, где основным цитохромом является CYP2D6, бета-гидроксилирования (DBH) и окислительного дезаминирования (FMO3); существуют и другие ферменты, которые в меньшей степени участвуют в метаболизме амфетамина, такие как бутират-КоА лигаза и глицин-N-ацилтрансфераза. Биодоступность (при неизмененном рН желудочно-кишечного тракта) достигает 70-75% для рацемата и до 80-83% для декстроамфетамина. Связывание с белками плазмы достигает 15-30% по разным данным у здоровых людей, объем распределения умеренный, вещество активно проходит через гематоэнцефалический барьер с переменным коэффициентом 17p. T1/2 составляет около 7-15 часов, зависит от многих факторов, в том числе от рН мочи (с ускорением периода полувыведения при более низких значениях). Imax - 15-70 минут. Смертельная доза d-изомера амфетамина не изучалась, однако на основании имеющихся экстраполированных данных стандартного рацемата амфетамина сульфата (98-130 мг/кг) можно сделать теоретические выводы о больших значениях LD 50 в 5-10%. Амфетамин выводится практически в тех же качественных показателях известных метаболитов, однако объем гиппуровой кислоты, бензоилгликуронида и норэфедрина значительно меньше (60% от общих данных), что объясняется специфичностью данного рацемата в контексте метаболизма на уровне деаминирования. В исследованиях на грызунах доказано выраженное снижение генотоксичности в отличие от стандартного рацемата амфетамина в дозе 4600 мг/мл.
Механизм действия.
Фармакодинамический механизм действия практически не отличается от основной формы амфетамина. Через ингибирование и реверсию транспортеров серотонина, норадреналина и дофамина, взаимодействие с TAAR1, что в конечном итоге приводит к повышению концентрации моноаминов и катехоламинов одновременно в синаптической щели (щель шириной 10-50 нм между мембранами, края укреплены межклеточными контактами). Важной особенностью именно декстроамфетамина является тот факт, что сродство правостороннего энантиомера к TAAR1 значительно больше (на 15-30% по разным данным), а VMAT2 захватывает меньшее количество этого энантиомера, и минимальное сродство к серотониновому транспортеру, в отличие от левостороннего, а нагрузка на такие системы, как CDK5R1, DLG1 и CAMKIIAA значительно меньше при эквивалентных клинических эффектах.
Не менее важным является выявленный корпорацией Novascreen BioSciences научный факт, что за счет меньшего сродства к ряду рецепторов (a1, a2, b-адренорецепторы, мю-опиоидные, гистаминовые, CCK, NK, GABA, ETeA и другие) выраженность как нежелательных побочных клинических эффектов, так и других негативных последствий на молекулярном уровне значительно ниже, что определяет приоритет именно этой формы вещества с сохранением соответствующих желаемых клинических эффектов. Чистый эффект этих свойств множественного действия заключается в том, что d-амфетамин повышает "доступность" или способность к концентрации катехоламинов во внеклеточном пространстве за счет обратного транспорта катехоламинов от терминального конца нейрона, что также является одной из особенностей правовращающего энантиомера. Показатели ингибирования поглощения [3 H] синаптосомами мозга крысы d-энантиомером варьируют и существенно отличаются от рацемата амфетамина. Для норадреналина Ki = нМ при значении 45-50, для дофамина 82-200, для 5-HT показатели варьируют от 1840 до 3830 в моделях мозга крыс. Более "мягкий" эффект цикла зависимости от этой формы амфетамина является следствием относительно меньшей сверхэкспрессии FosB в nucleus accumbens, наличия положительных эффектов и отсутствия ингибирования CREB белковыми и сериновыми фосфотазами именно за счет меньшего сродства и влияния на глутаматергическую и серотонин-ергическую системы. Нейрохимические эффекты в сравнении также имеют отличительную способность; в исследованиях Heal и Wickens были выявлены изменения двигательной активности, где ее максимальное значение было в 3-4 раза меньше, чем при приеме амфетамина гидрохлорида или сульфата, что напрямую связано со скоростью и молекулярной коррекцией оттока дофамина в стриатуме мозга.
Хотя эксперименты in vitro дают хорошее представление об отдельных механизмах, эффективность амфетамина по сравнению с другими непрямыми агонистами моноаминов, например, классическими ингибиторами обратного захвата, можно оценить только в экспериментах in vivo. Мы использовали двухзондовый внутримозговой микродиализ для изучения in vivo эффектов d- и l-амфетамина у спонтанно гипертензивной крысы (SHR), которая была предложена в качестве грызунской модели СДВГ. Оба изомера амфетамина дозозависимо повышали внеклеточные концентрации норадреналина в префронтальной коре (ПФК) и дофамина в стриатуме. Фармакодинамика их эффектов типична для моноаминовысвобождающих средств: быстрое начало действия с пиковым увеличением выделения норадреналина и дофамина в течение 30-45 мин, большие эффекты (400-450% от исходного уровня для норадреналина и 700-1500% от исходного уровня для дофамина), с относительно быстрым снижением после достижения максимума. Хотя в данный обзор не были включены результаты сравнительных исследований, величина увеличения выделения изомеров амфетамина больше, чем у классических ингибиторов обратного захвата, таких как атомоксетин или бупропион, и не существует потолка доза-эффект для действия амфетамина.
При сравнении эффектов препаратов на отток катехоламинов в ПФК важно учитывать весьма необычную нейроанатомию этой области мозга. Плотность DAT-сайтов на дофаминергических нейронах ПФК очень низкая, и, как следствие, большая часть высвобождающегося дофамина секвестрируется через NET в норадренергические нейроны. Несмотря на то, что на дофаминергических нейронах ПФК мало DAT-сайтов, их способность к реутилизации достаточна для того, чтобы амфетамин вызывал значительное высвобождение дофамина из них, хотя предполагается, что большая часть высвобождения дофамина в ПФК происходит из норадренергических нейронов. В исследованиях компании Shire Development на моделях in vivo была доказана статистически значимая разница. D-AMP по-разному влиял на когнитивные компоненты импульсивного контроля: доля импульсивного выбора снижалась при том же уровне вознаграждения, что также подтверждает эффективность этого энантиомера.
Способы применения и дозы.
Рекреационная дозировка амфетамина d-энантиомера начинается с 40-60 мг при пероральном применении, в случаях имеющейся толерантности начальная дозировка может быть увеличена до 120-160 мг при однократном пероральном применении. При интраназальном введении рекомендуется использовать начальную дозу 30-50 мг. Парентеральное введение данной формы допускается только в случае получения чистого раствора. Любые таблетки или порошки рекомендуется использовать только для перорального и интраназального применения. При парентеральном введении начальная доза составляет 0,15-0,24 мг/кг.
Клиническая картина интоксикации амфетамином.
Вышеперечисленные симптомы являются "мягкими", их выраженность до 40 % меньше, чем при комбинированной форме. Поэтому такие негативные нежелательные эффекты, как затрудненное мочеиспускание, нарушения сердечного ритма, увеличение частоты сердечных сокращений, повышение артериального давления, повышенное потоотделение, повышение температуры тела, тошнота, расширение зрачков, возникают исключительно при высоких дозах и пропорционально отличаются по сравнению с рацематом.
1. Эйфория и ощущение повышенной энергии;
2. Длительное бодрствование;
3. Грандиозные идеи или действия;
4. Жестокое или агрессивное поведение;
5. Предвзятое отношение к подтверждению;
6. Лабильность настроения;
7. Поведение, характеризующееся повторяющимися стереотипами;
8. Слуховые, зрительные или тактильные иллюзии;
9. Искажение личности;
10. Подавление аппетита.
Кроме того, для постановки диагноза люди, употребляющие D-AMP, должны иметь как минимум два из следующих признаков:
1. Тахикардия;
2. Артериальная гипертензия;
3. Потливость и лихорадочный озноб;
4. Тошнота или рвота;
5. Мышечная слабость;
6. Боль или дискомфорт за грудиной;
7. Психомоторное возбуждение;
8. Расширение зрачков.
Симптомы интоксикации D-AMP в основном включают признаки осложнений со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем. Нарушения дыхания развиваются реже.
Сердечные расстройства: при приеме малых доз наиболее распространены гипертония и тахикардия. Возможна также начальная брадикардия, обусловленная повышением парасимпатического тонуса. Аритмии (часто суправентрикулярные) могут быть вызваны симпатическим кризом или блокадой быстрых натриевых каналов. Ишемия и инфаркт миокарда вызываются спазмом коронарных сосудов, который достигает максимума через 30 минут после интраназального применения D-AMP и совпадает с пиком концентрации препарата в крови. Дальнейший спазм коронарных сосудов может развиться через 90 минут, что связано с накоплением метаболитов D-AMP. Повышение агрегации тромбоцитов приводит к образованию тромбов в коронарных сосудах. Кроме того, увеличивается потребность миокарда в кислороде. Редким осложнением является разрыв аорты.
Особые указания, взаимодействие с другими веществами.
Абсолютными противопоказаниями к применению любой формы амфетамина являются: тяжелый атеросклероз сосудов, любые симптоматические сердечно-сосудистые заболевания, прием МАО (и 14 дней после последнего акта применения препарата этой группы), глаукома, гипертиреоз.
Правило "не-АДИОС":
Безалкогольные - не рекомендуется употреблять с алкоголем.
Недиссоциативные - не рекомендуется использовать с диссоциативными препаратами.
Non-iMAO - не рекомендуется использовать с ингибиторами моноаминоксидазы.
Non-Opiates - не рекомендуется использовать с агонистами опиоидных рецепторов.
Нестимуляторы - не рекомендуется использовать со стимуляторами.
1. При совместном применении D-AMP с препаратами группы ингибиторов ФДЭ-5 повышается риск развития побочных эффектов обоих веществ. Наиболее распространенные побочные эффекты: сильная головная боль спастического характера, тошнота. Частота развития тяжелых критических состояний низкая.
2. При употреблении D-AMP вместе с марихуаной существует риск возникновения повышения артериального давления, головной боли, мелкого тремора, сухости во рту. Вероятность развития тяжелых критических состояний низкая.
3. При использовании D-AMP с нейролептиками/транквилизаторами существует высокий риск нивелирования основных эффектов D-AMP. Вероятность развития тяжелых критических состояний низкая (в случаях, когда нет противопоказаний к приему нейролептиков).
4. Не рекомендуется применять D-AMP во время лечения антибактериальными, противовирусными и противогрибковыми препаратами, гормональными средствами, антикоагулянтами.
5. Не рекомендуется применять D-AMP во время любых хирургических манипуляций, а также в период до и после них в течение определенного периода (период определяется индивидуально).
6. Не рекомендуется принимать D-AMP, если у вас диагностированы какие-либо заболевания сердечно-сосудистой системы, почек, печени, легких, центральной нервной системы.
7. Не рекомендуется применять D-AMP во время беременности и кормления грудью.
В двух ранее опубликованных исследованиях Ясински и Кришнан сравнивали субъективные эффекты IR d-амфетамина у людей-добровольцев с опытом приема наркотиков, когда эти соединения вводились внутривенно и перорально. В испытании, где они сравнивали эти соединения после перорального приема, ИК д-амфетамин (40 мг (29,6 мг основания д-амфетамина)) вызвал статистически значимое увеличение по сравнению с плацебо "симпатии к наркотику" по шкале Drug Rating Questionnaire - Subject (DQRS), тогда как эквивалентная доза д-амфетамина (100 мг, перорально) этого не сделала. Кроме того, время наступления пика фармакологического эффекта д-амфетамина было значительно отсрочено по сравнению с ИК д-амфетамином - 3,0 ч против 1,5-2,0 ч. Когда д-амфетамин принимали в повышенной дозе 150 мг, он значительно повышал оценку по шкале DQRS "Понравилось лекарство" в той же степени, что и ИК д-амфетамин (40 мг перорально). Однако пиковый эффект более высокой дозы д-амфетамина наступал с еще большей задержкой - через 4,0 ч. При внутривенном введении ИК д-амфетамина (20 мг внутривенно) пик оценки "Нравится наркотик" наступал через 20 мин после приема, что совпадало с Cmax плазмы. В отличие от этого, эквивалентная доза д-амфетамина (50 мг внутривенно) не увеличивала "симпатию к наркотику" по сравнению с плацебо, а Cmax д-амфетамина в плазме наступала значительно позже - через 2,0 ч. Оба соединения давали эквивалентные значения AUC0-24 ч, но по сравнению с эквивалентной дозой ИК д-амфетамина, Cmax д-амфетамина в плазме была в три раза меньше у лиздексамфетамина, а tmax - в три раза больше.
Первая помощь при передозировке.
Механизм токсичности связан в первую очередь с избытком внеклеточного дофамина, норадреналина и серотонина. Первичный клинический синдром включает выраженные неврологические и сердечно-сосудистые эффекты, но вторичные осложнения могут включать почечные, мышечные, легочные и желудочно-кишечные эффекты. Гиперактивность, гипертермия, тахикардия, тахипноэ, мидриаз, тремор, судороги и изменение психического состояния - вот некоторые из наиболее распространенных признаков и симптомов интоксикации амфетамином. Диагноз может быть подтвержден обнаружением амфетамина в содержимом желудка или рвоте или положительным токсикологическим анализом мочи на запрещенные препараты. Ложноположительные результаты анализа на амфетамин могут быть получены после передозировки тразодона или бупропиона. Антидота от токсического действия амфетамина не существует, однако активированный уголь является средством экстренной помощи. Пациентам, которые могут безопасно пить, рекомендуется давать активированный уголь в дозе 1-2 г/кг до 100 г через рот, если прием произошел в течение предыдущего часа. Токсикомания, связанная с амфетамином, требует лечения путем купирования угрожающих жизни признаков со стороны центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы в спокойной обстановке.
Показания для обращения в больницу или вызова скорой помощи: нарушение или отсутствие сознания, нарушение речи, двигательной активности, отсутствие ориентации в пространстве и времени, сильная боль за грудиной продолжительностью более получаса, повышение температуры тела более 38,0 С или гипертермия продолжительностью более получаса, повышение артериального давления более 180/110 мм рт. ст. при отсутствии эффекта от гипотензивной терапии.
1. Лечение пациентов с артериальным давлением более 140/95 мм рт. ст. включает одну таблетку бета-блокатора без внутренней симпатомиметической активности, одну таблетку ингибитора АПФ, через 30 минут - одну таблетку транквилизатора (0,25 мг алпразолама).
2. У пациентов с интенсивной тревогой, панической атакой, психозом: одна таблетка транквилизатора и одна таблетка нейролептика с седативным эффектом, психологическая помощь, экстренная психотерапия.
3. При болях за грудиной, дискомфорте в грудной клетке: одна таблетка блокаторов медленных кальциевых каналов III поколения, рефлекторно снижающих частоту сердечных сокращений, одна таблетка ингибитора АПФ III поколения ИЛИ одна таблетка агониста имидазолинового ряда ИЛИ одна таблетка ; если болевой синдром не становится менее интенсивным в течение 20 минут, то рекомендуется обратиться в стационар.
4. При повышении температуры тела не более 37,5 С назначается динамическое наблюдение в течение получаса. Фармакологическое лечение не требуется. Если гипертермия сохраняется более получаса (при отсутствии внешних причин), то рекомендуется обратиться в больницу.
5. У пациентов с интенсивной головной болью рекомендуется использовать спазмолитики в сочетании с седативными травяными сборами или транквилизаторами в малых дозах. Если головная боль сопровождается рвотой, рекомендуется внутримышечное введение метоклопрамида 2,0 мл. Изолированная тошнота и функциональная диспепсия не требуют фармакологического лечения.
6. При треморе, умеренных судорогах или легком психомоторном возбуждении рекомендуются транквилизаторы. Настоятельно рекомендуется не использовать в этих случаях нейролептики.
Бета-блокатор, такой как пропранолол, может помочь справиться с сердечными тахиаритмиями. Для лечения тяжелой гипертензии рассмотрите возможность внутривенного введения нитропруссида (начните с 0,5-1 мкг/кг в минуту и титруйте по мере необходимости). Необходимо внутривенно вводить жидкость, так как она противодействует гипертермии, помогает поддерживать функцию почек и способствует выведению амфетамина и его аналогов. В случаях сильного возбуждения врачи должны рассмотреть возможность агрессивного лечения, чтобы избежать злокачественной гипертензии, рабдомиолиза, гипертермии и судорог. Имеются данные в пользу использования больших доз бензодиазепинов для лечения психоза и ажитации, вызванных передозировкой амфетамина. В случаях, когда ажитация, делирий и двигательные расстройства не поддаются лечению бензодиазепинами, в качестве терапии второго ряда можно использовать антипсихотики, такие как зипрасидон или галоперидол, центральные агонисты альфа-адренорецепторов, такие как дексмедетомидин, или пропофол. В тяжелых случаях может потребоваться нейромышечный паралич, интубация и активное охлаждение. У пациентов с тахикардией необходимо получить ЭКГ и рассмотреть возможность телеметрии. Используйте внутривенное введение жидкости и седативные препараты для купирования кардиологических симптомов. В случае тяжелой гипертензии необходимо внутривенное введение нитропруссида. Введение 0,9% нормального физраствора и мониторинг креатинкиназы (КК), электролитов и креатинина - лучший способ лечения рабдомиолиза.
Есть сообщения о случаях кардиомиопатии Такоцубо (КТК), также известной как стресс-индуцированная кардиомиопатия, которая провоцируется передозировкой амфетамина. В одном случае пациент поступил в отделение неотложной помощи после приема 30 таблеток соли амфетамина с симптомами боли в груди и одышки. На момент поступления сердечные ферменты были повышены, электрокардиограмма не отличалась от нормы, а фракция выброса (ФВ) составляла от 25 до 30 % с выраженным гипокинезом. Однако через 24 часа симптомы прошли, а повторная эхокардиограмма, проведенная через три дня, показала ФВ 60 % без региональных нарушений движения стенок.
Условия обнаружения и правила хранения.
Как правило, хранить рацемат амфетамина, а также d-энантиомер следует в защищенном от света и влаги месте, предпочтительно при комнатной температуре или при температуре не менее 5 С и не более 40 С. Можно хранить в пищевой бумаге или в полиэтилентерефталатных упаковках без металлического содержимого.
После однократного интраназального применения декстроамфетамина период обнаружения в моче при использовании экспресс-методов исследования составляет примерно 46-72 часа, при пероральном применении - до 120-220 часов. Длительное систематическое употребление декстроамфетамина не изучалось в контексте выявления метаболитов, хотя теоретически известно, что существует высокая вероятность обнаружения основных метаболитов методом ПФИА или хромато-масс-спектрометрии в течение 1,5-2 месяцев после последнего употребления амфетамина (что меньше, чем у рацемата амфетамина). Период обнаружения метаболитов декстроамфетамина в волосах составляет до 2,5-3 месяцев.
Last edited:
