La dextroanfetamina (D-AMP) pertenece a una clase de estimulantes del sistema nervioso central. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. la clasifica como una sustancia de la lista II con un alto potencial de abuso. Los medicamentos con liberación inmediata y retardada de anfetamina están aprobados por la FDA para el tratamiento del TDAH y la narcolepsia tanto en adultos como en niños. La dextroanfetamina se diferencia de su reflejo -la levoanfetamina- porque tiene una estimulación más pronunciada del sistema nervioso debida a la dopamina, y menos -debida a la norepinefrina-.
Síntesis de la dextroanfetamina a partir de P2P
Propiedades fisicoquímicas y formas de la sustancia.
Fundamentalmente, la dextroanfetamina, así como el racemato de anfetamina, tiene el aspecto de un líquido aceitoso volátil incoloro con un característico olor a "pescado" y es bien soluble en disolventes orgánicos. Su punto de ebullición es de 200-203 °C. El enantiómero puede tener un aspecto pulverulento con formación de pequeñas "piedras" de color blanco o amarillo claro/crema, con olor débil, débilmente higroscópico, parcialmente soluble en agua cuando está en forma de comprimido. Se encuentra más a menudo en forma de sulfato, clorhidrato, sucrato y muy raramente en forma de fosfato. Por regla general, la dextroanfetamina forma parte de diversos medicamentos como "Aderral" y "Dexedrine", donde se encuentra en forma de sucrato y sulfato en concentraciones del 25% del volumen total. También forma parte de "Vyvanse", "Elvanse", "Tyvense", donde se encuentra en estado proactivo de lisdexanfetamina dimesilada; la fermentación con l-lisina, la metaboliza en la forma activa de d-anfetamina; "Dexedrina". Otros nombres comerciales del fármaco son: Sulfato de dexedrina, Afatin, d-Amfetasul, Domafate Obesedrin, Dexten, Maxiton, Sympamin, Simpamina-D, Albemap, Dadex, Ardex, Dexalone, Amsustain, Betafedrina, d-Betafedrina, Diocurb, Dextrostat.
Farmacocinética.
Cuando se administra, la anfetamina se metaboliza por hidroxilación, donde el citocromo principal es el CYP2D6, beta-hidroxilación (DBH) y desaminación oxidativa (FMO3); existen otras enzimas menos implicadas en el metabolismo de la anfetamina, como la butirato-CoA ligasa y la glicina-N-aciltransferasa. La biodisponibilidad (con un pH gastrointestinal inalterado) alcanza el 70-75% para el racemato y hasta el 80-83% para la dextroanfetamina. La unión con proteínas plasmáticas alcanza el 15-30% según diversas fuentes en personas sanas, el volumen de distribución es moderado, la sustancia atraviesa activamente la barrera hematoencefálica con un coeficiente variable de 17p. La T1/2 es de unas 7-15 horas, dependiendo de muchos factores, incluido el pH de la orina (con una aceleración de la semivida en valores más bajos). Imax - 15-70 minutos. No se ha estudiado la dosis letal del isómero d de la anfetamina; sin embargo, existen conclusiones teóricas sobre grandes valores de LD 50 del 5-10% a partir de los datos extrapolados disponibles del racemato estándar del sulfato de anfetamina (98-130 mg/kg). La anfetamina se elimina en casi los mismos indicadores cualitativos de metabolitos conocidos, sin embargo, el volumen de ácido hipúrico, benzoil glucurónido y norefedrina es significativamente menor (60% del total de los datos), lo que se debe a la especificidad de este racemato en el contexto del metabolismo a nivel de la desaminación. En estudios sobre roedores, se comprobó una disminución pronunciada de la genotoxicidad en contraste con el racemato estándar de anfetamina en dosis de 4600 mg/ml.
Mecanismo de acción.
El mecanismo de acción farmacodinámico casi no difiere de la forma fundamental de la anfetamina. A través de la inhibición y reversión de los transportadores de serotonina, norepinefrina y dopamina, la interacción con TAAR1, que en última instancia conduce a un aumento de la concentración de monoaminas y catecolaminas simultáneamente en la hendidura sináptica (la brecha es de 10-50 nm de ancho entre las membranas, los bordes se ven reforzadas por los contactos intercelulares). Una característica importante de la dextroanfetamina en concreto, es el hecho de que la afinidad del enantiómero del lado derecho con TAAR1 es mucho mayor (en un 15-30% según diversas fuentes), y VMAT2 capta una cantidad menor de este enantiómero, y la afinidad mínima por el transportador de serotonina, en contraste con el del lado izquierdo, y la carga de sistemas como CDK5R1, DLG1 y CAMKIIAA es significativamente menor con efectos clínicos equivalentes.
No menos importante es el hecho científico identificado por Novascreen BioSciences Corporation de que debido a la menor afinidad por una serie de receptores (a1, a2, b-adrenorreceptores, mu-opioide, histamina, CCK, NK, GABA, ETeA y otros), la gravedad tanto de los efectos clínicos secundarios indeseables como de otras consecuencias negativas a nivel molecular es significativamente menor, lo que determina la prioridad de esta forma particular de la sustancia con la preservación de los correspondientes efectos clínicos deseados. El efecto neto de estas propiedades de acción múltiple es que la d-anfetamina aumenta la "disponibilidad" o capacidad de concentración de catecolaminas en el espacio extracelular al invertir el transporte de catecolaminas desde el extremo terminal de la neurona, que es también una de las características del enantiómero de rotación a la derecha. Los indicadores de la inhibición de la captación de [3 H] por los sinaptosomas del cerebro de rata por el enantiómero d varían y difieren significativamente del racemato de anfetamina. Para la norepinefrina, Ki = nM en un valor de 45-50, para la dopamina 82-200, para la 5-HT, los indicadores varían de 1840 a 3830 en modelos de cerebro de rata. Un efecto más "suave" del ciclo de adicción de esta forma de anfetamina es consecuencia de una sobreexpresión relativamente menor de FosB en el núcleo accumbens, la presencia de efectos positivos y la ausencia de inhibición de CREB por proteínas y serina fosfotasas debido precisamente a una menor afinidad e influencia sobre los sistemas glutamatérgico y serotoninérgico. Los efectos neuroquímicos en comparación también tienen una capacidad distintiva; en los estudios de Heal y Wickens, se detectaron cambios en la actividad motora, donde su valor máximo fue 3-4 veces menor que con la ingesta de clorhidrato o sulfato de anfetamina, lo que está directamente relacionado con la tasa y la corrección molecular del flujo de salida de dopamina en el cuerpo estriado del cerebro.
Aunque los experimentos in vitro proporcionan una buena visión de los mecanismos individuales, la eficacia de la anfetamina en relación con otros agonistas monoaminérgicos indirectos, por ejemplo los inhibidores clásicos de la recaptación, sólo puede estimarse a partir de experimentos in vivo. Hemos utilizado la microdiálisis intracerebral de doble sonda para explorar los efectos in vivo de la d- y la l-anfetamina en la rata espontáneamente hipertensa (SHR), que se ha propuesto como modelo de roedor del TDAH. Ambos isómeros de anfetamina aumentaron de forma dependiente de la dosis las concentraciones extracelulares de noradrenalina en el córtex prefrontal (CPF) y de dopamina en el cuerpo estriado. La farmacodinámica de sus efectos es típica de la descrita para los agentes liberadores de monoaminas, es decir, un rápido inicio de acción con aumentos máximos del eflujo de noradrenalina y dopamina que se producen a los 30-45 min, grandes efectos (400-450% del valor basal para la noradrenalina y 700-1500% del valor basal para la dopamina), con un descenso relativamente rápido tras el máximo. Aunque no se han incluido resultados comparativos en esta revisión, la magnitud de los aumentos producidos por los isómeros de la anfetamina son mayores que los comunicados para los inhibidores clásicos de la recaptación, como la atomoxetina o el bupropión, y no existe un techo dosis-efecto en las acciones de la anfetamina.
Al comparar los efectos de los fármacos sobre el eflujo de catecolaminas en el CPF, es importante tener en cuenta la neuroanatomía altamente inusual de esta región cerebral. La densidad de sitios DAT en las neuronas dopaminérgicas del CPF es muy baja y, como consecuencia, la mayor parte de la dopamina liberada se secuestra a través de NET en las neuronas noradrenérgicas. Aunque hay pocos sitios DAT en las neuronas dopaminérgicas del CPF, su capacidad de recaptación es suficiente para que la anfetamina evoque una liberación sustancial de dopamina, aunque se ha sugerido que gran parte de la liberación de dopamina en el CPF proviene de neuronas noradrenérgicas. En los estudios de Shire Development en modelos in vivo, se demostró una diferencia estadísticamente significativa. El D-AMP influyó de forma diferente en los componentes cognitivos del control impulsivo: la proporción de elección impulsiva disminuyó con el mismo nivel de recompensa, lo que también confirma la eficacia de este enantiómero.
Métodos de uso y dosis.
La dosis recreativa del d-enantiómero de anfetamina comienza a partir de 40-60 mg con uso oral, en casos de tolerancia presente la dosis inicial puede aumentarse hasta 120-160 mg con un solo uso oral. Cuando se administra por vía intranasal, se recomienda utilizar una dosis inicial de 30-50 mg. La administración parenteral de esta forma sólo se permite en caso de obtener una solución pura. Los comprimidos o polvos sólo se recomiendan para administración oral e intranasal. Con la administración parenteral, la dosis inicial es de 0,15-0,24 mg/kg.
Presentación clínica de la intoxicación anfetamínica.
Los síntomas anteriores son "leves", su gravedad es hasta un 40% menor que la de la forma combinada. Por lo tanto, tales efectos negativos indeseables como dificultad para orinar, alteraciones del ritmo cardíaco, aumento de la frecuencia cardíaca, aumento de la presión arterial, aumento de la sudoración, temperatura corporal elevada, náuseas, dilatación de las pupilas se producen exclusivamente a dosis altas, y son proporcionalmente diferentes en comparación con el racemato.
1. Euforia y sensación de aumento de energía;
2. 2. Vigilia prolongada;
3. Ideas o acciones grandiosas;
4. Comportamiento violento o agresivo;
5. Sesgo de confirmación;
6. Cambios de humor;
7. Comportamiento caracterizado por la repetición de estereotipos;
8. Ilusiones auditivas, visuales o táctiles;
9. Distorsión de la personalidad;
10. 11. Supresión del apetito.
Además, las personas que consumen D-AMP deben presentar al menos dos de los siguientes signos para ser diagnosticadas:
1. 1. Taquicardia;
2. Hipertensión arterial;
3. Sudoración y escalofríos febriles;
4. Náuseas o vómitos;
5. Debilidad muscular;
6. Dolor o molestias detrás del esternón;
7. Agitación psicomotriz;
8. 8. Dilatación de la pupila.
Los síntomas de la intoxicación por D-AMP incluyen principalmente signos de complicaciones cardiovasculares y del sistema nervioso. Los trastornos respiratorios se desarrollan con menor frecuencia.
Trastornos cardíacos: hipertensión y taquicardia son los más comunes, cuando se toman dosis bajas. También es posible una bradicardia inicial debida a un aumento del tono parasimpático. Las arritmias (las supraventriculares son frecuentes) pueden deberse a una crisis simpática o a un bloqueo de los canales rápidos de sodio. La isquemia y el infarto de miocardio están causados por el espasmo coronario, que alcanza un máximo 30 minutos después del uso intranasal de D-AMP y coincide con el pico de concentración del fármaco en sangre. Después de 90 minutos se puede desarrollar un espasmo coronario adicional, que se asocia con la acumulación de metabolitos de D-AMP. Un aumento de la agregación plaquetaria conduce a la formación de coágulos sanguíneos en los vasos coronarios. Además, aumenta la demanda miocárdica de oxígeno. Una complicación poco frecuente es la rotura aórtica.
Indicaciones especiales, interacciones con otras sustancias.
Las contraindicaciones absolutas del uso de cualquier forma de anfetamina son: aterosclerosis vascular grave, cualquier enfermedad cardiovascular sintomática, la ingesta de MAO (y 14 días después del último acto de usar el fármaco de este grupo), glaucoma, hipertiroidismo.
La regla "no ADIOS":
No alcohólicos - no se recomienda su uso con alcohol.
No Disociativos - no se recomienda su uso con drogas disociativas.
No-iMAO - no se recomienda su uso con inhibidores de la monoaminooxidasa.
No opiáceos: no se recomienda su uso con agonistas de los receptores opiáceos.
No estimulantes - no se recomienda su uso con estimulantes.
1. Cuando se utiliza D-AMP junto con fármacos del grupo de los inhibidores de la PDE-5, aumenta el riesgo de desarrollar efectos secundarios de ambas sustancias. Efectos secundarios más frecuentes: fuerte dolor de cabeza de naturaleza espástica, náuseas. La incidencia del desarrollo de estados críticos graves es baja.
2. Cuando se utiliza D-AMP junto con marihuana, existe el riesgo de aparición de aumento de la presión arterial, dolor de cabeza, temblor fino, sequedad de boca. La probabilidad de desarrollar estados críticos graves es baja.
3. Cuando se utiliza D-AMP con neurolépticos/tranquilizantes, existe un alto riesgo de nivelación de los efectos principales del D-AMP. La probabilidad de desarrollar estados críticos graves es baja (en los casos en que no hay contraindicaciones para tomar neurolépticos).
4. No se recomienda utilizar D-AMP durante el tratamiento con fármacos antibacterianos, antivirales y antifúngicos, hormonas, anticoagulantes.
5. No se recomienda utilizar D-AMP durante cualquier manipulación quirúrgica y en el tiempo antes y después de que durante un cierto período (el período se identifica individualmente).
6. No se recomienda utilizar D-AMP si se diagnostica cualquier trastorno del sistema cardiovascular, riñones, hígado, pulmones, sistema nervioso central.
7. 7. No se recomienda utilizar D-AMP durante el embarazo y la lactancia.
En dos estudios publicados anteriormente, Jasinski y Krishnan compararon los efectos subjetivos de la d-anfetamina IR en voluntarios humanos con experiencia en drogas cuando estos compuestos se administraron por vía intravenosa y por vía oral. En el ensayo en el que compararon estos compuestos tras su administración oral, la d-anfetamina IR (40 mg (29,6 mg de d-anfetamina base)) evocó un aumento estadísticamente significativo en relación con el placebo en el "agrado por la droga" en la escala Drug Rating Questionnaire - Subject (DQRS), mientras que la dosis equivalente de d-anfetamina (100 mg, oral) no lo hizo. Además, el momento del efecto farmacológico máximo de la d-anfetamina se retrasó sustancialmente en comparación con el de la d-anfetamina IR, 3,0 h frente a 1,5-2,0 h. Cuando la d-anfetamina se administró a una dosis mayor de 150 mg, aumentó significativamente la puntuación de la DQRS "Drug liking" en una medida equivalente a la de la d-anfetamina IR (40 mg por vía oral). Sin embargo, el efecto máximo de la dosis más alta de d-anfetamina fue incluso más tardío, de 4,0 h. Cuando se exploró la vía intravenosa, la d-anfetamina IR (20 mg intravenosa) produjo una puntuación máxima de "Gusto por la droga" 20 min después de la dosis, que coincidió con la Cmáx plasmática. Por el contrario, la dosis equivalente de d-anfetamina (50 mg por vía intravenosa) no aumentó significativamente el "gusto por la droga" en relación con el placebo, y la Cmáx de la d-anfetamina plasmática se produjo considerablemente más tarde, a las 2,0 h. Ambos compuestos produjeron valores equivalentes de AUC0-24h, pero en comparación con la dosis equivalente de d-anfetamina IR, la Cmáx de la d-anfetamina plasmática fue tres veces menor para la lisdexanfetamina y la tmáx fue tres veces mayor.
Primeros auxilios en caso de sobredosis.
El mecanismo de toxicidad está relacionado principalmente con un exceso de dopamina, norepinefrina y serotonina extracelulares. El síndrome clínico primario implica efectos neurológicos y cardiovasculares prominentes, pero las complicaciones secundarias pueden implicar efectos renales, musculares, pulmonares y gastrointestinales. Hiperactividad, hipertermia, taquicardia, taquipnea, midriasis, temblores, convulsiones y alteración del estado mental son algunos de los signos y síntomas más comunes de la intoxicación por anfetaminas. El diagnóstico puede confirmarse mediante la detección de anfetamina en el contenido estomacal o en el vómito o mediante un análisis toxicológico de orina positivo para drogas ilícitas. Pueden presentarse falsos positivos de anfetamina tras una sobredosis de trazodona o de bupropión. No existe un antídoto para la toxicidad anfetamínica; sin embargo, el carbón activado es un tratamiento de emergencia. En pacientes que pueden beber sin peligro, se recomienda administrar carbón activado, 1 a 2 g/kg hasta 100 g por vía oral si la ingestión se produjo en la hora anterior. La toxicidad relacionada con las anfetaminas requiere un manejo mediante el control de los signos cardiovasculares y del sistema nervioso central potencialmente mortales en un entorno tranquilo.
Indicaciones para acudir al hospital o llamar a una ambulancia: alteración o ausencia de conciencia, alteración del habla, de la actividad motora, falta de orientación en el espacio y en el tiempo, dolor intenso detrás del esternón de más de media hora de duración, aumento de la temperatura corporal de más de 38,0 C o hipertermia de más de media hora de duración, aumento de la tensión arterial de más de 180/110 mmHg sin efecto del tratamiento hipotensor.
1. El tratamiento de los pacientes con presión arterial de más de 140/95 mm Hg incluye un comprimido de un betabloqueante sin actividad simpaticomimética intrínseca, un comprimido de un inhibidor de la ECA, después de 30 minutos - un comprimido de un tranquilizante (0,25 mg de alprazolam).
2. En pacientes con ansiedad intensa, ataque de pánico, psicosis: un comprimido de un tranquilizante y un comprimido de un neuroléptico con efecto sedante, ayuda psicológica, psicoterapia de urgencia.
3. En pacientes con dolor en el esternón, molestias en el tórax: un comprimido de antagonistas lentos del calcio de tercera generación, reducción refleja de la frecuencia cardiaca, un comprimido de un inhibidor de la ECA de tercera generación O un comprimido de un agonista de efectos imidazolínicos O un comprimido ; si el síndrome de dolor no se vuelve menos intenso en 20 minutos, entonces se recomienda acudir al hospital.
4. Cuando hay un aumento de la temperatura corporal no superior a 37,5 C, se ordena la observación dinámica durante media hora. No se requiere tratamiento farmacológico. Si la hipertermia persiste durante más de media hora (en ausencia de causas externas), entonces se recomienda acudir al hospital.
5. En pacientes con cefaleas intensas, se recomienda utilizar antiespasmódicos en combinación con hierbas medicinales sedantes o tranquilizantes en dosis bajas. Si el dolor de cabeza se asocia a vómitos, se recomienda una inyección intramuscular de metoclopramida de 2,0 ml. Las náuseas aisladas y la dispepsia funcional no requieren tratamiento farmacológico.
6. En caso de temblores, convulsiones moderadas o agitación psicomotriz leve, se recomiendan tranquilizantes. Se desaconseja encarecidamente el uso de neurolépticos en estos casos.
Un betabloqueante como el propranolol puede ayudar a controlar las taquiarritmias cardiacas. Considere el uso de nitroprusiato intravenoso (comience con 0,5 a 1 mcg/kg por minuto y ajuste según sea necesario) para la hipertensión grave. Debe administrarse líquido intravenoso, ya que contrarresta la hipertermia, ayuda a mantener la función renal y favorece la eliminación de la anfetamina y sus análogos. En casos de agitación grave, los clínicos deben considerar un tratamiento agresivo para evitar la hipertensión maligna, la rabdomiólisis, la hipertermia y las convulsiones. La evidencia apoya el uso de grandes dosis de benzodiacepinas para tratar la psicosis y la agitación relacionadas con la sobredosis de anfetaminas. En los casos en que la agitación, el delirio y los trastornos del movimiento no responden a las benzodiacepinas, se pueden administrar terapias de segunda línea que incluyen antipsicóticos como la ziprasidona o el haloperidol, agonistas centrales de los receptores alfa-adrenérgicos como la dexmedetomidina, o propofol. La parálisis neuromuscular, la intubación y las medidas de enfriamiento activo pueden ser necesarias en casos graves. En pacientes con taquicardia, obtener ECG y considerar la telemetría. Utilizar líquidos intravenosos y sedación para controlar los síntomas cardíacos. En casos de hipertensión grave, considerar el nitroprusiato intravenoso. La mejor forma de tratar la rabdomiólisis es administrar solución salina normal al 0,9% y monitorizar la creatincinasa (CK), los electrolitos y la creatinina.
Existen informes de casos relativos a la cardiomiopatía de Takotsubo (TTC), también conocida como cardiomiopatía inducida por estrés, que se desencadena por sobredosis de anfetaminas. En un caso, un paciente acudió al servicio de urgencias tras ingerir 30 comprimidos de sal de anfetamina con síntomas de dolor torácico y dificultad respiratoria. En el momento de la presentación, las enzimas cardiacas estaban elevadas, el electrocardiograma era normal y la fracción de eyección (FE) era del 25% al 30% con hipocinesia grave. Sin embargo, 24 horas más tarde, los síntomas se resolvieron, y un ecocardiograma repetido realizado tres días después mostró una FE del 60% sin anomalías regionales del movimiento de la pared.
Normas de detección y almacenamiento.
Como norma, el almacenamiento del racemato de anfetamina, así como del d-enantiómero, debe realizarse en un lugar protegido de la luz y la humedad, preferiblemente a temperatura ambiente o a una temperatura de al menos 5 C y no superior a 40 C. Puede almacenarse en papel alimentario o en envases de tereftalato de polietileno sin contenido metálico.
Tras un único uso intranasal de dextroanfetamina, el periodo de detección en la orina cuando se utilizan métodos expresos de investigación es de aproximadamente 46-72 horas, con el uso oral de hasta 120-220 horas. El uso sistemático prolongado de dextroanfetamina no se ha estudiado en el contexto de la identificación de metabolitos, aunque, teóricamente, se sabe que existe una alta probabilidad de detectar los principales metabolitos mediante PFIA o cromatografía-espectrometría de masas durante 1,5-2 meses después del último uso de anfetamina (que es menor que el del racemato de anfetamina). El periodo de detección de los metabolitos de la dextroanfetamina en el pelo es de hasta 2,5-3 meses.
Síntesis de la dextroanfetamina a partir de P2P
Propiedades fisicoquímicas y formas de la sustancia.
Fundamentalmente, la dextroanfetamina, así como el racemato de anfetamina, tiene el aspecto de un líquido aceitoso volátil incoloro con un característico olor a "pescado" y es bien soluble en disolventes orgánicos. Su punto de ebullición es de 200-203 °C. El enantiómero puede tener un aspecto pulverulento con formación de pequeñas "piedras" de color blanco o amarillo claro/crema, con olor débil, débilmente higroscópico, parcialmente soluble en agua cuando está en forma de comprimido. Se encuentra más a menudo en forma de sulfato, clorhidrato, sucrato y muy raramente en forma de fosfato. Por regla general, la dextroanfetamina forma parte de diversos medicamentos como "Aderral" y "Dexedrine", donde se encuentra en forma de sucrato y sulfato en concentraciones del 25% del volumen total. También forma parte de "Vyvanse", "Elvanse", "Tyvense", donde se encuentra en estado proactivo de lisdexanfetamina dimesilada; la fermentación con l-lisina, la metaboliza en la forma activa de d-anfetamina; "Dexedrina". Otros nombres comerciales del fármaco son: Sulfato de dexedrina, Afatin, d-Amfetasul, Domafate Obesedrin, Dexten, Maxiton, Sympamin, Simpamina-D, Albemap, Dadex, Ardex, Dexalone, Amsustain, Betafedrina, d-Betafedrina, Diocurb, Dextrostat.
Farmacocinética.
Cuando se administra, la anfetamina se metaboliza por hidroxilación, donde el citocromo principal es el CYP2D6, beta-hidroxilación (DBH) y desaminación oxidativa (FMO3); existen otras enzimas menos implicadas en el metabolismo de la anfetamina, como la butirato-CoA ligasa y la glicina-N-aciltransferasa. La biodisponibilidad (con un pH gastrointestinal inalterado) alcanza el 70-75% para el racemato y hasta el 80-83% para la dextroanfetamina. La unión con proteínas plasmáticas alcanza el 15-30% según diversas fuentes en personas sanas, el volumen de distribución es moderado, la sustancia atraviesa activamente la barrera hematoencefálica con un coeficiente variable de 17p. La T1/2 es de unas 7-15 horas, dependiendo de muchos factores, incluido el pH de la orina (con una aceleración de la semivida en valores más bajos). Imax - 15-70 minutos. No se ha estudiado la dosis letal del isómero d de la anfetamina; sin embargo, existen conclusiones teóricas sobre grandes valores de LD 50 del 5-10% a partir de los datos extrapolados disponibles del racemato estándar del sulfato de anfetamina (98-130 mg/kg). La anfetamina se elimina en casi los mismos indicadores cualitativos de metabolitos conocidos, sin embargo, el volumen de ácido hipúrico, benzoil glucurónido y norefedrina es significativamente menor (60% del total de los datos), lo que se debe a la especificidad de este racemato en el contexto del metabolismo a nivel de la desaminación. En estudios sobre roedores, se comprobó una disminución pronunciada de la genotoxicidad en contraste con el racemato estándar de anfetamina en dosis de 4600 mg/ml.
Mecanismo de acción.
El mecanismo de acción farmacodinámico casi no difiere de la forma fundamental de la anfetamina. A través de la inhibición y reversión de los transportadores de serotonina, norepinefrina y dopamina, la interacción con TAAR1, que en última instancia conduce a un aumento de la concentración de monoaminas y catecolaminas simultáneamente en la hendidura sináptica (la brecha es de 10-50 nm de ancho entre las membranas, los bordes se ven reforzadas por los contactos intercelulares). Una característica importante de la dextroanfetamina en concreto, es el hecho de que la afinidad del enantiómero del lado derecho con TAAR1 es mucho mayor (en un 15-30% según diversas fuentes), y VMAT2 capta una cantidad menor de este enantiómero, y la afinidad mínima por el transportador de serotonina, en contraste con el del lado izquierdo, y la carga de sistemas como CDK5R1, DLG1 y CAMKIIAA es significativamente menor con efectos clínicos equivalentes.
No menos importante es el hecho científico identificado por Novascreen BioSciences Corporation de que debido a la menor afinidad por una serie de receptores (a1, a2, b-adrenorreceptores, mu-opioide, histamina, CCK, NK, GABA, ETeA y otros), la gravedad tanto de los efectos clínicos secundarios indeseables como de otras consecuencias negativas a nivel molecular es significativamente menor, lo que determina la prioridad de esta forma particular de la sustancia con la preservación de los correspondientes efectos clínicos deseados. El efecto neto de estas propiedades de acción múltiple es que la d-anfetamina aumenta la "disponibilidad" o capacidad de concentración de catecolaminas en el espacio extracelular al invertir el transporte de catecolaminas desde el extremo terminal de la neurona, que es también una de las características del enantiómero de rotación a la derecha. Los indicadores de la inhibición de la captación de [3 H] por los sinaptosomas del cerebro de rata por el enantiómero d varían y difieren significativamente del racemato de anfetamina. Para la norepinefrina, Ki = nM en un valor de 45-50, para la dopamina 82-200, para la 5-HT, los indicadores varían de 1840 a 3830 en modelos de cerebro de rata. Un efecto más "suave" del ciclo de adicción de esta forma de anfetamina es consecuencia de una sobreexpresión relativamente menor de FosB en el núcleo accumbens, la presencia de efectos positivos y la ausencia de inhibición de CREB por proteínas y serina fosfotasas debido precisamente a una menor afinidad e influencia sobre los sistemas glutamatérgico y serotoninérgico. Los efectos neuroquímicos en comparación también tienen una capacidad distintiva; en los estudios de Heal y Wickens, se detectaron cambios en la actividad motora, donde su valor máximo fue 3-4 veces menor que con la ingesta de clorhidrato o sulfato de anfetamina, lo que está directamente relacionado con la tasa y la corrección molecular del flujo de salida de dopamina en el cuerpo estriado del cerebro.
Aunque los experimentos in vitro proporcionan una buena visión de los mecanismos individuales, la eficacia de la anfetamina en relación con otros agonistas monoaminérgicos indirectos, por ejemplo los inhibidores clásicos de la recaptación, sólo puede estimarse a partir de experimentos in vivo. Hemos utilizado la microdiálisis intracerebral de doble sonda para explorar los efectos in vivo de la d- y la l-anfetamina en la rata espontáneamente hipertensa (SHR), que se ha propuesto como modelo de roedor del TDAH. Ambos isómeros de anfetamina aumentaron de forma dependiente de la dosis las concentraciones extracelulares de noradrenalina en el córtex prefrontal (CPF) y de dopamina en el cuerpo estriado. La farmacodinámica de sus efectos es típica de la descrita para los agentes liberadores de monoaminas, es decir, un rápido inicio de acción con aumentos máximos del eflujo de noradrenalina y dopamina que se producen a los 30-45 min, grandes efectos (400-450% del valor basal para la noradrenalina y 700-1500% del valor basal para la dopamina), con un descenso relativamente rápido tras el máximo. Aunque no se han incluido resultados comparativos en esta revisión, la magnitud de los aumentos producidos por los isómeros de la anfetamina son mayores que los comunicados para los inhibidores clásicos de la recaptación, como la atomoxetina o el bupropión, y no existe un techo dosis-efecto en las acciones de la anfetamina.
Al comparar los efectos de los fármacos sobre el eflujo de catecolaminas en el CPF, es importante tener en cuenta la neuroanatomía altamente inusual de esta región cerebral. La densidad de sitios DAT en las neuronas dopaminérgicas del CPF es muy baja y, como consecuencia, la mayor parte de la dopamina liberada se secuestra a través de NET en las neuronas noradrenérgicas. Aunque hay pocos sitios DAT en las neuronas dopaminérgicas del CPF, su capacidad de recaptación es suficiente para que la anfetamina evoque una liberación sustancial de dopamina, aunque se ha sugerido que gran parte de la liberación de dopamina en el CPF proviene de neuronas noradrenérgicas. En los estudios de Shire Development en modelos in vivo, se demostró una diferencia estadísticamente significativa. El D-AMP influyó de forma diferente en los componentes cognitivos del control impulsivo: la proporción de elección impulsiva disminuyó con el mismo nivel de recompensa, lo que también confirma la eficacia de este enantiómero.
Métodos de uso y dosis.
La dosis recreativa del d-enantiómero de anfetamina comienza a partir de 40-60 mg con uso oral, en casos de tolerancia presente la dosis inicial puede aumentarse hasta 120-160 mg con un solo uso oral. Cuando se administra por vía intranasal, se recomienda utilizar una dosis inicial de 30-50 mg. La administración parenteral de esta forma sólo se permite en caso de obtener una solución pura. Los comprimidos o polvos sólo se recomiendan para administración oral e intranasal. Con la administración parenteral, la dosis inicial es de 0,15-0,24 mg/kg.
Presentación clínica de la intoxicación anfetamínica.
Los síntomas anteriores son "leves", su gravedad es hasta un 40% menor que la de la forma combinada. Por lo tanto, tales efectos negativos indeseables como dificultad para orinar, alteraciones del ritmo cardíaco, aumento de la frecuencia cardíaca, aumento de la presión arterial, aumento de la sudoración, temperatura corporal elevada, náuseas, dilatación de las pupilas se producen exclusivamente a dosis altas, y son proporcionalmente diferentes en comparación con el racemato.
1. Euforia y sensación de aumento de energía;
2. 2. Vigilia prolongada;
3. Ideas o acciones grandiosas;
4. Comportamiento violento o agresivo;
5. Sesgo de confirmación;
6. Cambios de humor;
7. Comportamiento caracterizado por la repetición de estereotipos;
8. Ilusiones auditivas, visuales o táctiles;
9. Distorsión de la personalidad;
10. 11. Supresión del apetito.
Además, las personas que consumen D-AMP deben presentar al menos dos de los siguientes signos para ser diagnosticadas:
1. 1. Taquicardia;
2. Hipertensión arterial;
3. Sudoración y escalofríos febriles;
4. Náuseas o vómitos;
5. Debilidad muscular;
6. Dolor o molestias detrás del esternón;
7. Agitación psicomotriz;
8. 8. Dilatación de la pupila.
Los síntomas de la intoxicación por D-AMP incluyen principalmente signos de complicaciones cardiovasculares y del sistema nervioso. Los trastornos respiratorios se desarrollan con menor frecuencia.
Trastornos cardíacos: hipertensión y taquicardia son los más comunes, cuando se toman dosis bajas. También es posible una bradicardia inicial debida a un aumento del tono parasimpático. Las arritmias (las supraventriculares son frecuentes) pueden deberse a una crisis simpática o a un bloqueo de los canales rápidos de sodio. La isquemia y el infarto de miocardio están causados por el espasmo coronario, que alcanza un máximo 30 minutos después del uso intranasal de D-AMP y coincide con el pico de concentración del fármaco en sangre. Después de 90 minutos se puede desarrollar un espasmo coronario adicional, que se asocia con la acumulación de metabolitos de D-AMP. Un aumento de la agregación plaquetaria conduce a la formación de coágulos sanguíneos en los vasos coronarios. Además, aumenta la demanda miocárdica de oxígeno. Una complicación poco frecuente es la rotura aórtica.
Indicaciones especiales, interacciones con otras sustancias.
Las contraindicaciones absolutas del uso de cualquier forma de anfetamina son: aterosclerosis vascular grave, cualquier enfermedad cardiovascular sintomática, la ingesta de MAO (y 14 días después del último acto de usar el fármaco de este grupo), glaucoma, hipertiroidismo.
La regla "no ADIOS":
No alcohólicos - no se recomienda su uso con alcohol.
No Disociativos - no se recomienda su uso con drogas disociativas.
No-iMAO - no se recomienda su uso con inhibidores de la monoaminooxidasa.
No opiáceos: no se recomienda su uso con agonistas de los receptores opiáceos.
No estimulantes - no se recomienda su uso con estimulantes.
1. Cuando se utiliza D-AMP junto con fármacos del grupo de los inhibidores de la PDE-5, aumenta el riesgo de desarrollar efectos secundarios de ambas sustancias. Efectos secundarios más frecuentes: fuerte dolor de cabeza de naturaleza espástica, náuseas. La incidencia del desarrollo de estados críticos graves es baja.
2. Cuando se utiliza D-AMP junto con marihuana, existe el riesgo de aparición de aumento de la presión arterial, dolor de cabeza, temblor fino, sequedad de boca. La probabilidad de desarrollar estados críticos graves es baja.
3. Cuando se utiliza D-AMP con neurolépticos/tranquilizantes, existe un alto riesgo de nivelación de los efectos principales del D-AMP. La probabilidad de desarrollar estados críticos graves es baja (en los casos en que no hay contraindicaciones para tomar neurolépticos).
4. No se recomienda utilizar D-AMP durante el tratamiento con fármacos antibacterianos, antivirales y antifúngicos, hormonas, anticoagulantes.
5. No se recomienda utilizar D-AMP durante cualquier manipulación quirúrgica y en el tiempo antes y después de que durante un cierto período (el período se identifica individualmente).
6. No se recomienda utilizar D-AMP si se diagnostica cualquier trastorno del sistema cardiovascular, riñones, hígado, pulmones, sistema nervioso central.
7. 7. No se recomienda utilizar D-AMP durante el embarazo y la lactancia.
En dos estudios publicados anteriormente, Jasinski y Krishnan compararon los efectos subjetivos de la d-anfetamina IR en voluntarios humanos con experiencia en drogas cuando estos compuestos se administraron por vía intravenosa y por vía oral. En el ensayo en el que compararon estos compuestos tras su administración oral, la d-anfetamina IR (40 mg (29,6 mg de d-anfetamina base)) evocó un aumento estadísticamente significativo en relación con el placebo en el "agrado por la droga" en la escala Drug Rating Questionnaire - Subject (DQRS), mientras que la dosis equivalente de d-anfetamina (100 mg, oral) no lo hizo. Además, el momento del efecto farmacológico máximo de la d-anfetamina se retrasó sustancialmente en comparación con el de la d-anfetamina IR, 3,0 h frente a 1,5-2,0 h. Cuando la d-anfetamina se administró a una dosis mayor de 150 mg, aumentó significativamente la puntuación de la DQRS "Drug liking" en una medida equivalente a la de la d-anfetamina IR (40 mg por vía oral). Sin embargo, el efecto máximo de la dosis más alta de d-anfetamina fue incluso más tardío, de 4,0 h. Cuando se exploró la vía intravenosa, la d-anfetamina IR (20 mg intravenosa) produjo una puntuación máxima de "Gusto por la droga" 20 min después de la dosis, que coincidió con la Cmáx plasmática. Por el contrario, la dosis equivalente de d-anfetamina (50 mg por vía intravenosa) no aumentó significativamente el "gusto por la droga" en relación con el placebo, y la Cmáx de la d-anfetamina plasmática se produjo considerablemente más tarde, a las 2,0 h. Ambos compuestos produjeron valores equivalentes de AUC0-24h, pero en comparación con la dosis equivalente de d-anfetamina IR, la Cmáx de la d-anfetamina plasmática fue tres veces menor para la lisdexanfetamina y la tmáx fue tres veces mayor.
Primeros auxilios en caso de sobredosis.
El mecanismo de toxicidad está relacionado principalmente con un exceso de dopamina, norepinefrina y serotonina extracelulares. El síndrome clínico primario implica efectos neurológicos y cardiovasculares prominentes, pero las complicaciones secundarias pueden implicar efectos renales, musculares, pulmonares y gastrointestinales. Hiperactividad, hipertermia, taquicardia, taquipnea, midriasis, temblores, convulsiones y alteración del estado mental son algunos de los signos y síntomas más comunes de la intoxicación por anfetaminas. El diagnóstico puede confirmarse mediante la detección de anfetamina en el contenido estomacal o en el vómito o mediante un análisis toxicológico de orina positivo para drogas ilícitas. Pueden presentarse falsos positivos de anfetamina tras una sobredosis de trazodona o de bupropión. No existe un antídoto para la toxicidad anfetamínica; sin embargo, el carbón activado es un tratamiento de emergencia. En pacientes que pueden beber sin peligro, se recomienda administrar carbón activado, 1 a 2 g/kg hasta 100 g por vía oral si la ingestión se produjo en la hora anterior. La toxicidad relacionada con las anfetaminas requiere un manejo mediante el control de los signos cardiovasculares y del sistema nervioso central potencialmente mortales en un entorno tranquilo.
Indicaciones para acudir al hospital o llamar a una ambulancia: alteración o ausencia de conciencia, alteración del habla, de la actividad motora, falta de orientación en el espacio y en el tiempo, dolor intenso detrás del esternón de más de media hora de duración, aumento de la temperatura corporal de más de 38,0 C o hipertermia de más de media hora de duración, aumento de la tensión arterial de más de 180/110 mmHg sin efecto del tratamiento hipotensor.
1. El tratamiento de los pacientes con presión arterial de más de 140/95 mm Hg incluye un comprimido de un betabloqueante sin actividad simpaticomimética intrínseca, un comprimido de un inhibidor de la ECA, después de 30 minutos - un comprimido de un tranquilizante (0,25 mg de alprazolam).
2. En pacientes con ansiedad intensa, ataque de pánico, psicosis: un comprimido de un tranquilizante y un comprimido de un neuroléptico con efecto sedante, ayuda psicológica, psicoterapia de urgencia.
3. En pacientes con dolor en el esternón, molestias en el tórax: un comprimido de antagonistas lentos del calcio de tercera generación, reducción refleja de la frecuencia cardiaca, un comprimido de un inhibidor de la ECA de tercera generación O un comprimido de un agonista de efectos imidazolínicos O un comprimido ; si el síndrome de dolor no se vuelve menos intenso en 20 minutos, entonces se recomienda acudir al hospital.
4. Cuando hay un aumento de la temperatura corporal no superior a 37,5 C, se ordena la observación dinámica durante media hora. No se requiere tratamiento farmacológico. Si la hipertermia persiste durante más de media hora (en ausencia de causas externas), entonces se recomienda acudir al hospital.
5. En pacientes con cefaleas intensas, se recomienda utilizar antiespasmódicos en combinación con hierbas medicinales sedantes o tranquilizantes en dosis bajas. Si el dolor de cabeza se asocia a vómitos, se recomienda una inyección intramuscular de metoclopramida de 2,0 ml. Las náuseas aisladas y la dispepsia funcional no requieren tratamiento farmacológico.
6. En caso de temblores, convulsiones moderadas o agitación psicomotriz leve, se recomiendan tranquilizantes. Se desaconseja encarecidamente el uso de neurolépticos en estos casos.
Un betabloqueante como el propranolol puede ayudar a controlar las taquiarritmias cardiacas. Considere el uso de nitroprusiato intravenoso (comience con 0,5 a 1 mcg/kg por minuto y ajuste según sea necesario) para la hipertensión grave. Debe administrarse líquido intravenoso, ya que contrarresta la hipertermia, ayuda a mantener la función renal y favorece la eliminación de la anfetamina y sus análogos. En casos de agitación grave, los clínicos deben considerar un tratamiento agresivo para evitar la hipertensión maligna, la rabdomiólisis, la hipertermia y las convulsiones. La evidencia apoya el uso de grandes dosis de benzodiacepinas para tratar la psicosis y la agitación relacionadas con la sobredosis de anfetaminas. En los casos en que la agitación, el delirio y los trastornos del movimiento no responden a las benzodiacepinas, se pueden administrar terapias de segunda línea que incluyen antipsicóticos como la ziprasidona o el haloperidol, agonistas centrales de los receptores alfa-adrenérgicos como la dexmedetomidina, o propofol. La parálisis neuromuscular, la intubación y las medidas de enfriamiento activo pueden ser necesarias en casos graves. En pacientes con taquicardia, obtener ECG y considerar la telemetría. Utilizar líquidos intravenosos y sedación para controlar los síntomas cardíacos. En casos de hipertensión grave, considerar el nitroprusiato intravenoso. La mejor forma de tratar la rabdomiólisis es administrar solución salina normal al 0,9% y monitorizar la creatincinasa (CK), los electrolitos y la creatinina.
Existen informes de casos relativos a la cardiomiopatía de Takotsubo (TTC), también conocida como cardiomiopatía inducida por estrés, que se desencadena por sobredosis de anfetaminas. En un caso, un paciente acudió al servicio de urgencias tras ingerir 30 comprimidos de sal de anfetamina con síntomas de dolor torácico y dificultad respiratoria. En el momento de la presentación, las enzimas cardiacas estaban elevadas, el electrocardiograma era normal y la fracción de eyección (FE) era del 25% al 30% con hipocinesia grave. Sin embargo, 24 horas más tarde, los síntomas se resolvieron, y un ecocardiograma repetido realizado tres días después mostró una FE del 60% sin anomalías regionales del movimiento de la pared.
Normas de detección y almacenamiento.
Como norma, el almacenamiento del racemato de anfetamina, así como del d-enantiómero, debe realizarse en un lugar protegido de la luz y la humedad, preferiblemente a temperatura ambiente o a una temperatura de al menos 5 C y no superior a 40 C. Puede almacenarse en papel alimentario o en envases de tereftalato de polietileno sin contenido metálico.
Tras un único uso intranasal de dextroanfetamina, el periodo de detección en la orina cuando se utilizan métodos expresos de investigación es de aproximadamente 46-72 horas, con el uso oral de hasta 120-220 horas. El uso sistemático prolongado de dextroanfetamina no se ha estudiado en el contexto de la identificación de metabolitos, aunque, teóricamente, se sabe que existe una alta probabilidad de detectar los principales metabolitos mediante PFIA o cromatografía-espectrometría de masas durante 1,5-2 meses después del último uso de anfetamina (que es menor que el del racemato de anfetamina). El periodo de detección de los metabolitos de la dextroanfetamina en el pelo es de hasta 2,5-3 meses.
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