Psilocybin (3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-4-yl dihydrogenfosfát) je alkaloid z rodiny tryptaminů, fosforylovaný derivát psilocinu, který má psychedelické vlastnosti. Ze všech biologických zdrojů psilocybinu obsahují největší množství druhy hub rodů Psilocybe, Panaeolus, Stropharia, Gymnopilus, Inocybe; psilocybin však obsahuje asi 200 dalších druhů hub. Čeleď hub s obsahem psilocybinu, která je známá pod názvem "magické houby", byla pro své halucinogenní účinky využívána po celou historii. Koncem 50. let 20. století Albert Hoffman ze společnosti Sandoz Laboratories izoloval a syntetizoval psychoaktivní sloučeniny psilocybin a psilocin z hub obsahujících psilocybin. Psilocybin prodávala společnost Sandoz jako indocybin pro základní psychofarmakologické a terapeutické klinické zkoušky. V současné době jsou druhy Psilocybe známy v Asii, Austrálii, Spojených státech, Kanadě, Mexiku, Střední a Jižní Americe, Africe a Evropě. Existuje velké množství důkazů o tom, že druhy obsahující psilocybin se začaly vyskytovat v Africe a Evropě, a také náznaky, že Psilocybe se ve Starém světě vyskytovala ještě před vznikem moderního člověka. Houby obsahující psilocybin lze nalézt ve volné přírodě nebo vypěstovat v kontrolovaném prostředí z otisků spor. Popularita psilocybinu rychle rostla v 60. letech 20. století. V roce 1970 byl zařazen do seznamu I, což vedlo k výraznému omezení výzkumu psilocybinu. Nedávné předběžné studie psilocybinu však ukázaly perspektivu jeho použití při léčbě obsedantně-kompulzivní poruchy, závislosti na alkoholu, velké depresivní poruchy a deprese u pacientů v terminálním stadiu rakoviny. Psilocybin je ve Spojených státech podle zákona o kontrolovaných látkách z roku 1971 zařazen do seznamu látek I; ročně se tedy smí vyrobit pouze omezené množství. I přes svůj status látky zařazené do seznamu I je psilocybin od 60. let 20. století oblíbenou rekreační drogou, a přestože jeho užívání od doby, kdy se stal kontrolovanou látkou, pokleslo, rekreační užívání pokračuje. Většina ostatních vyspělých zemí klasifikovala psilocybin a houby obsahující psilocybin rovněž jako nelegální. Hlavní výjimku z této obecnosti představuje Nizozemsko, které má právní mezeru umožňující pěstování, prodej a požití psychoaktivních "lanýžů" obsahujících psilocybin. Na mnoha místech byly zjištěny rané důkazy o užívání šamany ve Střední a Jižní Americe. Moderní studium započal koncem 50. let 20. století etnomykolog R. Gordon Wasson a pokračovali v něm známí výzkumníci psychedelik Timothy Leary, Ralph Metzner a Ram Dass na Harvardově univerzitě, Albert Hofmann v laboratořích Sandoz, Terrence McKenna a Jonathan Ott v 60. a na počátku 70. let 20. století. Zájem psychiatrů a psychologů v padesátých letech 20. století následoval díky jeho vnímanému potenciálu jako nástroje pro zkrácení psychoterapie. Výzkum se zájmem o psychedelickou léčbu závislostí začal již v 50. letech 20. století. Často byly pozorovány pronikavé účinky, které napomáhaly k vystřízlivění, což Humphryho Osmonda přimělo k tomu, aby vymyslel termín "psychedelikum" jako způsob, jak popsat "mysl ovládající" schopnosti této třídy drog." Většina klinických výzkumů byla provedena v 60. letech 20. století, často s použitím syntetické verze indocybinu.
Syntéza pcilocybinu
Syntéza pcilocinu
Psilocybin byl nalezen ve více než 100 druzích hub, z nichž mnohé patří do rodu Psilocybe. Alkaloid psilocybin se u rodu Inocybeacede objevuje mezi 10 a 20 mya a je pravděpodobné, že přibližně v této době se objevil i psilocybin u rodu Psilocybe. V současné době jsou druhy rodu Psilocybe známy v Asii, Austrálii, Spojených státech, Kanadě, Mexiku, Střední a Jižní Americe, Africe a Evropě. Existuje velká míra důkazů, že druhy obsahující psilocybin začaly vznikat v Africe a Evropě, a také náznaky, že Psilocybe se ve Starém světě vyskytovaly ještě před vznikem moderních lidí. Houby obsahující psilocybin lze nalézt ve volné přírodě nebo vypěstovat v kontrolovaném prostředí z otisků spor, které se vytvářejí tak, že se klobouček známé houby položí na list voskovaného papíru a spory se nechají dopadnout na papír, čímž vznikne jedinečný otisk houby. Ačkoli druhý způsob je podstatně běžnější a mnohem bezpečnější, někteří uživatelé stále vyhledávají "magické houby" ve volné přírodě. Nebezpečí chybné identifikace je stále přítomné a je to chyba, ke které jsou náchylní i ti nejzkušenější mykologové. Chybná identifikace může vést k omylu, ke kterému jsou náchylní i ti nejzkušenější mykologové. Chybná identifikace může vést k různým následkům, od mírných potíží až po smrt. S náhlou smrtí se nejčastěji setkáváme u amatérských mykologů, kteří hledají houby obsahující psilocybin a další druh psychoaktivní houby běžně známé jako "muchomůrka" (Amanita muscaria), což je ikonický červenobíle tečkovaný klobouk houby často vídaný v pohádkách (místo psilocybinu obsahuje A. muscaria psychoaktivní drogy muscimol a kyselinu ibotenio). Bohužel několik druhů Amanita je smrtelně nebezpečných, včetně příznačně pojmenované "čepice smrti" (Amanita phalloides) a "anděla ničitele" (Amanita virosa), které mohou vypadat velmi podobně jako Amanita muscaria a příbuzné druhy. Odkaz a užívání "magických hub" je patrný v celé rané historii a pokračuje až do moderní doby. Na mnoha místech byly zjištěny rané doklady o užívání šamany ve Střední a Jižní Americe. Moderní studium započal koncem 50. let 20. století etnomykolog R. Gordon Wasson a pokračovalo v 60. a počátkem 70. let 20. století známými psychedelickými badateli Timothy Learym, Ralphem Metznerem a Ramem Dassem na Harvardově univerzitě, Albertem Hofmannem v laboratořích Sandoz, Terrencem McKennou a Jonathanem Ottem. Zájem psychiatrů a psychologů v 50. letech 20. století následoval díky jeho vnímanému potenciálu jako nástroje pro zkrácení psychoterapie. Výzkum se zájmem o psychedelickou léčbu závislostí začal již v 50. letech 20. století. Často byly pozorovány pronikavé účinky, které napomáhaly k vystřízlivění, což Humphryho Osmonda přimělo k tomu, aby vymyslel termín "psychedelikum" jako způsob, jak popsat "mysl ovládající" schopnosti této třídy drog.
Struktura psilocybinu a dalších indolealkylaminových halucinogenů je podobná endogennímu neurotransmiteru serotoninu, hormonu melatoninu a předpokládanému endogennímu psychedeliku N, N-dimethyltryptaminu. Všechny se odvozují od stejné sloučeniny - tryptaminu. Psilocybin (O-fosforyl-4-hydroxy-N, N-dimetyltryptamin) a jeho aktivní defosforylovaný metabolit psilocin (N, N-dimetyltryptamin) strukturně patří do skupiny tryptaminových/indolaminových halucinogenů a jsou strukturně příbuzné serotoninu. Ekvimolární dávka k 1 molu psilocinu je 1,4 molu psilocybinu. Substituce indolového jádra v poloze 4 pravděpodobně hraje podstatnou roli v jeho halucinogenních účincích. Psilocybin a psilocin v čisté formě jsou bílé krystalické prášky. Zatímco psilocybin je rozpustný ve vodě, psilocin je naopak rozpustnější v tucích. Psilocin však lze ředit také v okyseleném vodném roztoku a v dimethylsulfoxidu (DMSO; až 100 mM). Dále jsou obě látky rozpustné v methanolu a ethanolu, ale téměř nerozpustné v petroletheru a chloroformu. Obě drogy jsou na světle nestabilní (zejména ve formě roztoků), jejich stabilita při nízkých teplotách ve tmě v inertní atmosféře je velmi dobrá. Psilocybin je termolabilní sloučenina, rozpustná ve vodě, methanolu, ethanolu, ale je nerozpustná v organických rozpouštědlech. Sám o sobě má extrémně nízkou aktivitu; působí především jako proléčivo psilocinu. Hodnoty pKa se pohybují od 1,3 do 6,5. Při vystavení ultrafialovému světlu je narušena jeho stabilita v roztoku, což způsobuje oxidaci. Rozpustný ve 120 částech vroucího methanolu; obtížně rozpustný v ethanolu; prakticky nerozpustný v chloroformu, benzenu, tlak par - 1,9X10-12 mm Hg při 25 °C. Molekulová hmotnost je 285,25; má amoniakální chuť, bod tání 224 °C, pH 5,2 v 50% vodě ethanolu, TDLo 75 mkg/kg při intramuskulárním podání u člověka, TDLo 60 mkg/kg při perorálním podání u člověka, LD50 280 mg/kg při intravenózním podání u potkanů. Psilocybin je považován za látku, která ve srovnání s psilocinem špatně proniká hematoencefalickou bariérou. To je způsobeno rozdílem ve vodíkových vazbách, díky nimž je tento druh více lyofilní, což usnadňuje průchod hematoencefalickou bariérou. Při vizuálním zkoumání lze purifikovaný psilocybin a psilocin rozlišit. Jeden má vzhled bílého nebo téměř bílého jehličkovitého krystalu, druhý tvoří olejovitý tmavě hnědý až černý povlak.
Právní status.
Vláda v roce 1968 uzákonila zákaz držení psilocybinu a psilocinu. V roce 1970 byly psilocybin a psilocin zařazeny na seznam drog I. kategorie. V USA ve městech Denver, Oakland, Chicago, Ann Arbor a Santa Cruz bylo držení magických hub dekriminalizováno, ale prodej hub je stále zakázán. V roce 2020 legalizoval psilocybin Oregon a District of Columbia dekriminalizoval užívání magických hub. Prodej a přeprava psilocybinu z Rakouska jsou nezákonné. Držení bylo dekriminalizováno a pěstování je legální, pokud houby nejsou určeny ke konzumaci. Osoby přistižené při držení hub určených pro osobní potřebu mohou být povinny podstoupit bezplatnou léčbu. V Portugalsku jsou houby s psilocybinem nelegální, ale dekriminalizované. Osoby přistižené s množstvím určeným pro osobní potřebu mohou být povinny absolvovat rehabilitaci nebo terapii. V Nizozemsku jsou psilocybinové houby ve formě lanýžů legální. V souladu s politikou OSN je psilocybin v Itálii nelegální, psilocybové houby jsou však dekriminalizovány. Prodej a získávání pěstebních sad a spor je legální, ale důsledkem přistižení s houbami mohou být správní tresty, například ztráta řidičského průkazu. Španělsko dekriminalizovalo osobní držení a konzumaci psilocybinových hub, zatímco psilocybin samotný zůstává nelegální. Pěstování a prodej jsou nezákonné a legálnost spor a pěstebních sad je nejasná. Britské Panenské ostrovy držení a pěstování psilocybinových hub povolují. Jejich prodej nebo přeprava jsou sice nezákonné (ale nevymahatelné). Na Jamajce je držení, prodej, přeprava a pěstování psilocybinových hub legální. Na Jamajce se psilocybinové houby otevřeně prodávají. V Brazílii je držení, prodej, přeprava a pěstování magických hub legální. Psilocybin a psilocin jsou uvedeny na seznamu nelegálních látek, samotné houby však za nelegální považovány nejsou. V Mexiku je držení magických hub nelegální, ačkoli zde není vymáháno, pokud jsou magické houby v domorodých kulturách. Pěstování hub je nezákonné, pokud se nejedná o houby pěstované ve volné přírodě. Prodej a přeprava jsou nezákonné. Kouzelné houby jsou legální na Samoi. Od roku 2018 jsou nelegální ve Vietnamu.
V současné době jsou klasifikovány jako látka zařazená do seznamu I. Vědci z Univerzity Johna Hopkinse tvrdí, že psilocybinové houby by měly být přeřazeny ze seznamu I do seznamu IV. V roce 2019 odhlasovalo město Oakland v Kalifornii dekriminalizaci magických hub jen měsíc poté, co se tak rozhodl Denver v Kalifornii. V Kalifornii probíhá snaha o dekriminalizaci psilocybinových hub na celostátní úrovni, přičemž tuto změnu podporuje mnoho skupin zabývajících se osvětou a obhajobou psychedelických drog. Zákonodárný sbor státu Oregon navíc zvažuje přijetí zákona o dekriminalizaci psilocybinových hub a nabídce licencí k jejich pěstování. Velká část tohoto slibného výzkumu probíhá díky Multidisciplinární asociaci psychedelických studií (MAPS). MAPS v současné době provádí lékařský výzkum MDMA, psilocybinu, LSD, marihuany, ibogainu a ayahuasky. Další organizace, Heffter Research Institute, se specializuje na výzkum psilocybinu. Mezi členy správní rady Heffter Research Institute je spoluzakladatel Dr. David Nichols, všeobecně uznávaný výzkumník, profesor a odborník na chemii halucinogenů. K dalším výzkumníkům patří Dr. Dennis McKenna, uznávaný spisovatel, etnofarmakolog, psychonaut a bratr zesnulého Terrence McKenny, a Dr. Roland Griffiths, který na univerzitě Johnse Hopkinse provádí fenomenální výzkum psilocybinu a závislosti. V současné době probíhá také několik mezinárodních studií s psilocybinem. Nadace Beckley Foundation se sídlem ve Velké Británii sponzoruje jedny z nejprogresivnějších výzkumů psilocybinu v současnosti. Nadaci Beckley Foundation založila v roce 1996 Amanda Fieldingová - sama uznávaná psychonautka a vědkyně - a v současné době spolu s MAPS a Heffterem sponzoruje výzkum neurobiologie psilocybinu. Tento výzkum probíhá na Imperial College London za účasti Dr. Davida Nutta a Dr. Robina Carharta-Harrise, kteří v minulosti publikovali výzkum psilocybinu, konkrétně "Entropický model mozku". Heffter také sponzoruje studii ve Švýcarsku s názvem "Účinky psilocybinu na pozornost, vnímání a poznávání". Podobně MAPS sponzoruje v Německu studii s názvem "Experimentální studie účinků psilocybinu na binokulární inverzi hloubky, binokulární soupeření".
Farmakokinetika a farmakodynamika.
Po požití podléhá psilocybin biotransformaci v játrech, kde je neznámým enzymem defosforylován na psilocin. Poté, co se psilocin dostane do systémového krevního oběhu, vstupuje do mozku, kde má psychoaktivní účinek. Podle dalších údajů je psilocybin po perorálním podání rychle defosforylován v kyselém prostředí žaludku nebo působením alkalické fosfatázy (a dalších nespecifických esteráz) ve střevě, ledvinách a případně v krvi za vzniku fenolové sloučeniny psilocinu, která může snadno procházet hematoencefalickou bariérou. Je pozoruhodné, že relativní účinnost psilocinu a psilocybinu je téměř totožná s poměrem molekulových hmotností těchto sloučenin. Blokování alkalické fosfotázy kompetitivními substráty β-glycerofosfátu vyrovnává příznaky intoxikace. Psilocin prochází oběma fázemi metabolismu. První fáze metabolismu zahrnuje oxidativní deaminaci psilocinu na 4-hydroxyindol-3-acetaldehyd katalyzovanou jaterní monoaminooxidázou nebo aldehyddehydrogenázou s následnou oxidací na kyselinu 4-hydroxyindol-3-octovou, 4-hydroxyindol-3-acetaldehyd a 4-hydroxytryptophol. Enzymy účastnící se těchto procesů nebyly identifikovány. Proto mohou inhibitory MAO zesílit halucinogenní účinky psilocybinu, stejně jako ethanol může zesílit trip, protože jeho primární metabolit acetaldehyd reaguje in vivo s endogenními aminy, v důsledku čehož vznikají inhibitory MAO tetrahydroisochinoliny a β-karboliny. Protože psilocybin vyvolává kompetitivní inhibici MAO (která metabolizuje serotonin), zvyšuje se hladina serotoninu v mozku a současně se snižuje koncentrace 5-HIAA. Rovněž existuje z hlediska klinických účinků nevýznamná metabolická cesta, která zahrnuje oxidaci vedoucí ke vzniku tmavě modrého produktu, který má strukturu o-chinonu nebo iminochinonu. Tato dráha je katalyzována hydroxyindoloxidázami (ceruloplasmin, oxidáza savčí plazmy obsahující měď, a cytochromoxidáza). Výše uvedené metabolity vykazují nevýznamnou fyziologickou aktivitu. Při parenterálním podání psilocybinu mají stejnou úlohu tkáňové fosfatázy, přičemž ty v ledvinách patří k nejaktivnějším. Vzhledem k tomu, že kompetitivní blokáda defosforylace blokuje psychotropní účinek psilocybinu, je zřejmé, že psilocin je hlavním aktivním metabolitem psilocybinu. Během 5 hodin od perorálního podání psilocybinu je až 80 % psilocinu přítomno v krvi jako konjugát O-glukuronidu a vylučuje se močí v nezměněné podobě. Glukuronidace hydroxylové skupiny na psilocinO-glukuronid je důležitou fází detoxikace, proto enzymatická hydrolýza prodlužuje dobu detekce ve vzorcích moči. Zatímco psilocin podléhá v tenkém střevě rozsáhlé glukoronidaci pomocí UDP-glukuronosyltransferasy (UGT)1A10, UGT1A9 se na glukoronidaci podílí hlavně po jeho absorpci do krve. K N-glukuronidaci v tomto případě nedochází v průběhu celého metabolismu. Kromě výše zmíněné cesty podléhá samotný psilocin také oxidačnímu metabolismu. Demetylace a desaminace 4-hydroxyindol-3-yl-acetaldehydu (4-HIA) s následnou oxidací (pravděpodobně jaterní aldehyddehydrogenázou a monoaminooxidázou) vede ke vzniku kyseliny 4-hydroxyindol-3-octové (4-HIAA) a 4-hydroxytryptofolu (4-HT). Tyto nevýznamné metabolity (asi 4 % se rozpadají výše popsaným způsobem) lze detekovat v lidské krevní plazmě. Třetí způsob metabolismu psilocinu zahrnuje oxidaci hydroxyindoloxidázami, jak bylo uvedeno výše. Psilocin je distribuován do všech tkání včetně mozku a je vyloučen do 24 hodin. Větší část je vyloučena během prvních 8 hodin (asi 65 % močí a 15-20 % žlučí a stolicí). V moči jej lze detekovat v průběhu 2 týdnů. Nejvyšší koncentrace psilocinu jsou v neokortexu, hipokampu, extrapyramidovém motorickém systému a retikulární formaci. U lidí lze psilocybin a psilocin detekovat v krevní plazmě po 20-40 minutách od perorálního podání. Maximálních koncentrací je dosaženo za 80-100 minut a lze je zjistit do šesti hodin. Doba poločasu psilocinu v krevní plazmě je asi 2/5 hodiny po perorálním podání a 1,23 hodiny - po parenterálním podání. Jak již bylo uvedeno, přibližně 80 % psilocinu v plazmě je v konjugované formě. Psilocin (90-97 %) a psilocybin (3-10 %) lze detekovat v moči v nezměněné formě nebo konjugované s kyselinou glukoronovou. Eliminační poločas je přibližně 50 minut, eliminační konstanta je 0,307/h. Většina látky se vyloučí během prvních tří hodin po perorálním podání a do 24 hodin se zcela vyloučí močí. Kompletní metabolická dráha psilocybinu je zatím velmi málo prozkoumána a stále je třeba shromáždit mnoho informací, aby bylo možné určit přesné mechanismy, které se podílejí na jeho metabolismu.
Farmakologie psilocybinu je velmi složitá a není dostatečně prozkoumána. Psilocybin může mít pravděpodobně vlastní nevýznamnou aktivitu; většinou však působí jako proléčivo psilocinu. Ten snadno prochází hematoencefalickou bariérou a působí zde psychoaktivně. Hlavní vazebná místa jsou shrnuta ve výše uvedené tabulce. Psilocin má nejsilnější vazbu na serotoninové receptory: (5-HT1D,2B,2C,5,6,7), má také střední vazebný potenciál na serotoninové receptory (5-HT1A, 1B, 2A). Kromě serotoninových receptorů má psilocin určitou afinitu k histaminovým receptorům prvního typu (H1), k receptorům alfa-2A a -2B a k dopaminovým receptorům třetího typu (D3). U neuronů exprimujících receptor 5HT2A, ale ne u 5HT2A knockoutů, psilocybin zvyšuje expresi časných genů (erg-1, erg-2, c-fos, jun-B, period-1, gpcr-26, fra-1, N- 10, I-κBα) a snižuje expresi sty-kinázy. Není třeba dodávat, že přesná signální dráha vedoucí od receptoru k aktivaci časných genů není dosud známa. Vzhledem k tomu, že nehalucinogenní lisurid také aktivuje c-fos, je pravděpodobné, že exprese c-fos odráží pouze zvýšenou neuronální aktivitu, zatímco exprese egr-1/ egr-2 je specifická pro halucinogenní účinek. Gonzales-Meaeso tuto selektivitu vysvětlil "teorií agonistického obchodování s receptorovou signalizací", kdy halucinogeny aktivují heterokomplex receptorů 5HT2A/mGlu2 a jiné G proteiny než nehalucinogenní agonisté 5-HT2A. Tuto hypotézu podporuje studie, v níž myši s knockoutovaným genem pro receptor mGlu2 nevykazují žádné chování při záškubech hlavy. Bylo prokázáno, že psilocilin inhibuje serotoninový transportér závislý na sodíku (SERT), což vede ke zvýšení koncentrace serotoninu. Serotonin po svém uvolnění zůstává v synaptické štěrbině, což nakonec vede k opakované aktivaci serotonergních postgangliových neuronů. Pokud jde o hodnocení vazebné afinity k receptorům, jsou řazeny následovně: 5HT2B > 5HT1D > D1 > 5HT1E > 5HT1A > 5HT5A > 5HT7 > 5HT6 > D3 > 5HT2C > 5HT1B > 5HT2A. Byla prokázána i vazba na imidazolinové receptory prvního typu. Zajímavé je, že afinita psilocybinu k lidským receptorům 5-НТ2А je 15krát vyšší než u potkanů. Agonismus 5НТ2А receptorů a aktivace nadměrného počtu těchto receptorů a podtypů receptorů jsou zodpovědné za jedinečné a intenzivní psychedelické účinky způsobené psilocybinem. Dříve se hodně diskutovalo o tom, zda jsou za izolované halucinace po požití hub obsahujících psilocybin zodpovědné 5-НТ2А nebo 5-НТ2С receptory. Studie ukázaly, že 5-НТ2А-antagonisté halucinace potlačují, zatímco antagonisté 5-НТ2С halucinace ani nepotencují, ani je nevyrovnávají. Agonismus k receptorům 5-НТ2А je tedy spojen s celkovou excitací neuronů, zlepšením paměti a učení, kontrakcemi hladké svalové tkáně cév, gastrointestinálního traktu a průdušek, určitou protizánětlivou aktivitou, zvýšenou produkcí prolaktinu a oxytocinu, adrenokortikotropního hormonu a reninu při aktivaci systému renin-angiotenzin-aldosteron. Pokud jde o aktivaci 5-НТ2С psilocinem, dochází k aktivaci proopiomelanokortinu (prekurzoru α-, β- a γ-melanocyty stimulujícího hormonu a adrenokortikotropního hormonu) a uvolňování kortizolu. Tyto hormony zajišťují zvýšenou chuť k jídlu, citlivost na inzulin, metabolismus glukózy, stabilizaci na anxiogenní a stresové podněty. Psilocin působí jako částečný agonista receptorů 5-НТ1А, které jsou exprimovány především v raphe nucleus (DRN) a median raphe nucleus (MRN), umístěných v blízkosti střední linie mozkového kmene podél celého jeho rostrálního rozšíření, jako somatodendritické autoreceptory. MRN podporuje aktivaci procesů konsolidace paměti a promítá se do hipokampu, zatímco VRN je jedno z největších serotoninergních jader v lidském mozku, které zajišťuje významné množství serotoninergní inervace předního mozku; MRN má navíc projekční vlákna v amygdale a hypotalamu, což souvisí s regulací cirkadiánního rytmu a několika typů buněk produkujících katecholaminy a substanci-P. DRN a MRN jsou bohaté na presynaptické receptory 5-НТ1А a psilocin má několikanásobně (5-6krát) silnější účinek zejména na svých presynaptických místech ve srovnání s postsynaptickými. Tato preference se vysvětluje vysokou hustotou receptorů 5-НТ1А, které se v těchto oblastech nacházejí. Tento určitý typ receptorů, který se nachází na tělech serotoninergních buněk rafeové zóny, se nenachází například na postsynaptických membránách. Při studiích pomocí fMRI bylo zjištěno, že psilocybin významně snižuje průtok krve a žilní okysličení mozku. Tato skutečnost koreluje s jeho subjektivním účinkem a významně snižuje pozitivní spojení mezi dvěma klíčovými strukturálními uzly (mPFC и PCC). Psilocybin prokazatelně zvyšuje metabolismus glukózy v mozku. Rovněž bylo některými experimenty prokázáno, že DMN je rovněž klíčová pro udržení kognitivní integrace a omezení za normálních podmínek. Po navázání psilocinu na presynaptické receptory 5-НТ1А oblasti DRN dochází k potlačení účinků této oblasti, zatímco základní buňky zůstávají nedotčeny a zvyšují sympatickou aktivitu spojenou s locus coeruleus. Další lokalizace receptorů 5-НТ2А ukazují rychlý pokles aktivity tohoto receptoru a snížení jejich hustoty při aktivaci psilocinem. Psilocybin tedy nemá toleranci k inhibici účinku DRN. Je důležité poznamenat, že selektivní agonisté receptorů 5-НТ1а nejsou ve své podstatě halucinogenní, mají však úlohu při ovlivňování inhibičních účinků, které jsou identifikovány u DRN.
Ačkoli dopaminový receptor druhého typu hraje významnou roli při vzniku halucinací u různých duševních onemocnění, předpokládá se, že nemá aktivní a nepřímý vztah k působení psilocinu. Tuto hypotézu poprvé prokázali Vollenweider a spol. když zjistili, že podávání galoperidolu (agonisty D2R) neoslabuje psychoaktivní účinky psilocinu. Přestože se dopaminergní účinky psilocinu považují za minimální, má psilocin ve srovnání s ostatními podtypy dopaminových receptorů poměrně vysokou schopnost vazby na D3-receptor. Přestože účinky zprostředkované přes D3R byly málo prozkoumány, pravděpodobně přispívají k charakteristickým psychoaktivním vlastnostem psilocybinu a jeho schopnosti vyvolat závislost. Chemický prekurzor psilocinu, 4-acetoxy-N,N-dimethyltryptamin, má fosforyloxyskupinu nahrazenou acetoxyskupinou. Ta se metabolizuje stejným způsobem jako fosforyloxy skupina a tato modifikace umožňuje obejít některé metabolické procesy první fáze. Přestože je psilacetin identickou farmakologickou substitucí jako psilocybin, řada uživatelů uvádí, že mezi nimi existuje určitý nevýznamný, ale rozlišitelný rozdíl. Psilacetin je často popisován jako látka s rychlejším nástupem účinku, který nezahrnuje úzkost a nevolnost (které jsou s užíváním psilocybinu spojeny kvůli nedostatku chitinu, obvykle obsaženého v houbách) a má kratší trvání. Je známo, že medián smrtelné dávky u potkanů je asi 293 mg/kg, což naznačuje obrovské terapeutické okno psilocinu. Tachyfylaxe, rychlá desenzibilizace na látku, která vede ke snížení fyziologického účinku, je jev, který je spojen s užíváním mnoha halucinogenů. Tolerance na psilocybin se začíná vyvíjet hned po prvním jednorázovém užití. Mechanismus zahrnuje fyziologickou odpověď na nadměrnou stimulaci receptorů 5-НТ2А rychlým zmenšením počtu receptorových míst a snížením hustoty receptorů na buňce. Obecně se předpokládá, že se tato receptorová místa vrátí na padesát procent původní úrovně za 3-7 dní od prvního užití. Na původní množství se vrátí za 4 týdny v závislosti na dávce a délce opakovaného užívání. Kromě toho existuje zkřížená tolerance mezi indolealkylaminovými a fenylalkylaminovými třídami halucinogenů.
Attachments
Last edited by a moderator:
